KRAS 突變是最常見的致癌驅動因子之一，一直被認為是 “不可成藥” 靶點，直到2021 年 FDA 加速批準安進研發的 KRASG12C 抑制劑 Lumakras (Sotorasib) 上市，一時間，KRAS 炙手可熱，耗時將近 40 年成功逆襲。毫無疑問，KRAS 是本次 年會中是最受關注的靶點之一。

 

表1. KRAS 相關藥物

 

Kras 抑制劑 “一夜成名” 之后，引得多家醫藥巨頭公司下場研發，然而 KRAS 的耐藥性與高副作用，是亟待解決的難題。本次大會中多家醫藥公司帶來的相關療法從提高 KRASG12C 安全性、有效性入手，推動了 KRAS 抑制劑用于不同突變體、不同類型疾病的寬度，有望深入解決初代 KRAS 療法的局限性，解答 KRAS 如何更好成藥的疑問。
 
 
USP1 是本次 AACR 大會中的另一個高關注度抗腫瘤靶點。泛素特異性蛋白酶 1 (USP1) 是去泛素化酶家族成員，具有從各種靶蛋白中切割泛素的能力。USP1 在各種 DNA 損傷修復過程中發揮重要作用，是癌癥發生的常見驅動因素之一。USP1 的缺失會降低 BRCA1 缺陷細胞的存活率并導致復制叉的退化，表明 USP1 抑制劑是BRCA 缺陷腫瘤的潛在有效療法，并有望突破臨床已有 PARP 抑制劑（PARPi）療法的耐藥性問題^[7]。
表 2. USP1 相關藥物

   

2022 年美國 FDA 加速批準首個用于鉑耐藥卵巢癌的抗體-偶聯藥物(ADC) Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，自此 ADC 藥物掀起了抗腫瘤領域的新一輪風浪。近日，百時美施貴寶 (BMS) 押注超 10 億美元，和德國 Tubulis 達成合作，用于開發差異性 ADC 藥物。

 

表3. ADC 相關藥物

 
ADC 將抗體與小分子偶聯以提高抗腫瘤療效，新一代的 ADC 已經取得了非常優異的臨床數據，然而，不可避免地出現藥物穩定性、有效性及耐藥性等問題。此次會議表明，通過優化結構設計和拓寬作用機制是改善 ADC 藥代動力學特征，保證高療效的同時避免耐藥性的未來發展側重點。  

蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 具有兩個共價連接配體，可以實現同時募集靶蛋白和 E3 泛素連接酶，以啟動泛素-蛋白酶體系統 (UPS) 對靶蛋白的降解效果。在抗腫瘤治療領域，占據著重要的一席之地。作為雙功能新型分子劑型，本次大會中不少 PROTAC 令人矚目。

 

 
表 4. PROTAC 相關藥物

 
PROTAC 已廣泛用于抗腫瘤治療，但存在分子量過大而導致的膜滲透性低、藥物動力學差、生物利用率低等不足，基于優化設計，開發多靶點 PROTAC 是解決目前困境的有效途徑之一。
 
由于藥物研發周期長、耗資高，近年來，不少藥企另辟蹊徑，專注于將人工智能 (AI)與實驗結合，用于開發新藥。AI 算法的加持，能大幅降藥物研發成本，縮短藥物研發周期。例如最近火爆的自然語言處理模型 ChatGPT，就能運用在藥物研發領域的文獻挖掘與“種子”藥物識別，大大降低前期批量篩選成本。在這條新賽道中，不少藥企帶來了驚喜。
上述提及的領軍者英矽智能報告了 4 款藥物，針對不同靶點都有十分良好的臨床前抗腫瘤活性與安全性，但臨床效果如何還有待進一步驗證。值得一提的是，首個英矽智能 AI 藥物平臺發現的小分子抑制劑 ISM001-055 已于 2022 年 3 月獲批臨床，用于治療特發性肺纖維化，是AI制藥領域的里程碑進展^[19]。百圖生科則專注于大分子預測，所開發的 xTrimoABFold++ 模型與 AlphaFold2 相比，在抗體上的預測精度提高了 30%，將大大推動虛擬篩選甚至是整個藥物研發領域的進程^[20]。
盡管目前 AI 制藥仍然存在很多不足，例如模型可解釋性、可靠性、藥效在實驗驗證中是否與預測具有一致性等，與傳統藥物發現途徑相比，這一領域仍然處于初期發展階段，但也意味著隨著 AI 技術的不斷發展，這一領域的可挖掘空間巨大，或許能在將來掀起一場醫藥發現的革命熱潮。
   
本次大會集合了眾多領域的優秀產品，可謂一場饕餮盛宴。由這次大會的亮點報告可知，針對不同的 KRAS 突變體與不同適應癥 KRAS 抑制是新一代實體瘤療法的熱點方向，未來發展關注點為保證療效的同時，降低副作用與耐藥性。
 
而對于 PPARi 的耐藥性 BRCA 缺陷腫瘤患者，開發 USP1 抑制劑是新的突破口。ADC 藥物的設計優化與作用機制多元化是解決 ADC 藥物低穩定性、高耐藥性問題的關鍵。開發多靶點 PROTAC 藥物是改善 PROTAC 療效低的側重點；AI 對于藥物研發的加持，可大幅降低藥物發現成本，是未來的大勢所趨。
 

相關產品

Sotorasib Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的，口服生物可利用的，選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑。

RMC-6291 RMC-6291 是一種口服有效的 KRASG12C(ON) 共價抑制劑。RMC-6291 在 KRASG12C(ON) 和親環蛋白 A (CypA) 之間的腫瘤細胞內形成三復合物。

GDC-6036 GDC-6036 是一種具有口服生物利用度，選擇性的 KRASG12C 抑制劑，IC50 為 <0.01 μM。

KSQ-4279 KSQ-4279 (USP1-IN-1, Formula I) 是 USP1 和 PARP 的抑制劑。

I-138 I-138 誘導 MDA-MB-436 細胞中 FANCD2 和 PCNA 的單泛素化，增加 HAP-1 USP1 WT 細胞中的 PCNA 和 FANCD2 單泛素化。

MC-GGFG-AM-(10Me-11F-Camptothecin) ZW251 的 Linker-Payload，ZW251 是一種靶向人 GPC3 的抗體-藥物偶聯物 (ADC)。

Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 由全人抗 HER3 IgG1 單克隆抗體 Patritumab (HY-P99275) 通過基于四肽的可裂解接頭連接到拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷組成。

Glucocorticoid receptor agonist-1 phosphate Ala-Ala-Br 用于合成 ZW251 的 Linker-Payload 偶聯物。

ARV-766 ARV-766 是一種口服有效的 PROTAC。ARV-766 降解野生型雄激素受體 AR，但也降解相關的 AR LBD 突變體，包括最普遍的致病性 AR L702H、H875Y 和 T878A 突變。

NX-2127 NX-2127 是一種口服有效的 BTK 抑制劑，可誘導細胞中突變的 BTKC481S 降解。

CFT1946 CFT1946 是一種具有口服活性和選擇性的 BRAF 激酶靶向配體,可用于腫瘤研究。

YD23 YD23 是一個 SMARCA2 PROTAC。YD23 誘導 SMARCA2 的降解，而 SMARCA2 對 SMARCA4 是合成致死的。

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