Angiotensin II(血管緊張素Ⅱ)的作用機理及在心血管研究中的多元應用
一、Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）的機理
Angiotensin II（Ang II，AbMole，M6240）是一種八個氨基酸構成的短肽，主要通過激活其受體AT1R和AT2R發揮生物學效應。AT1R屬于G蛋白偶聯受體家族，廣泛分布于心血管系統、腎臟、腎上腺皮質等多種組織器官中。在心血管系統中，Ang II通過結合AT1R介導血管收縮、促進細胞增殖和纖維化等過程。AT2R 則在胚胎發育時期表達較高，成年后表達量較低，但在一些病理狀態下，如組織損傷、炎癥等，其表達可上調。
二、Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）的科研應用
1. Angiotensin II（Ang II）用于構建動物高血壓模型
Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）是一種構建動物高血壓模型的重要工具。有研究證實可通過皮下輸注Angiotensin II來誘導高血壓模型[1]。也有文獻是將含有Angiotensin II的滲透泵植入小鼠體內，以持續釋放Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）。例如，12周齡的C57Bl/6J雄性小鼠在植入可釋放1.1 mg/kg/24h的Angiotensin II滲透泵2周后，其收縮壓在顯著升高至165.5±3.9 mmHg，并且這種高血壓狀態可以持續4周[2]。用上述這種方法可以模擬慢性高血壓的病理過程，適用于研究長期高血壓對機體的影響。Angiotensin II也可以用于構建大鼠高血壓模型。例如，有研究使用滲透泵以 1.1mg/kg/24h的劑量持續釋放Angiotensin II，成功誘導了大鼠高血壓模型[3]。Angiotensin II（Ang II）構建動物高血壓模型的主要機理是：在Angiotensin II輸注模型中，外源性Angiotensin II（Ang II，AbMole，M6240）直接作用于腎素-血管緊張素系統 (RAS) ，增加循環系統和組織中的Angiotensin II水平，從而激活AT1受體，引起血管收縮和鈉潴留，導致血壓升高[4]；此外，作為一種血管收縮劑，Angiotensin II可通過作用于血管平滑肌細胞上的AT1受體，增加細胞內鈣離子濃度，導致血管平滑肌收縮，增加外周血管阻力，從而升高血壓[5]；并且Angiotensin II能夠通過激活NADPH氧化酶，增加活性氧（ROS）的生成，導致氧化應激，氧化應激可以損傷血管內皮細胞，減少一氧化氮（NO）的生成，從而進一步促進血管收縮和血壓升高[6]；此外，氧化應激還可能通過激活多種信號通路，如ERK1/2-STAT3信號通路等，參與高血壓的發展[7]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Angiotensin II（Ang II）用于構建動物主動脈夾層模型
Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）也可用構建模式動物（大鼠、小鼠、兔子等）主動脈夾層模型，一般需要將Angiotensin II與β-氨基丙腈（BAPN，AbMole，M10552）或者高脂飲食聯合處理實驗動物。其中BAPN可通過飲水給藥，Angiotensin II 則一般為皮下輸注[8]。Angiotensin II 誘導主動脈夾層的機制主要包括以下幾點：Angiotensin II 可誘導氧化應激并進一步激活炎癥信號通路，如NF-κB，促進炎癥因子的釋放，導致血管平滑肌細胞（VSMC）的表型轉化和功能紊亂。BAPN則可抑制賴氨酸氧化酶，破壞膠原蛋白和彈性蛋白的交聯，導致細胞外基質的降解，從而增加主動脈壁的脆弱性。最后Angiotensin II 誘導的高血壓可增加主動脈壁的剪切力，促進主動脈夾層的形成。
3. Angiotensin II（Ang II）用于其它心血管疾病的研究
Angiotensin II （血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）還可用于其它心血管疾病的研究。Angiotensin II 可促進心肌細胞肥大、細胞外基質重塑以及炎癥反應。例如，有研究表明Angiotensin II 可以通過激活AT1受體，促進心肌細胞的增殖和遷移，導致心肌肥大和纖維化[9]。此外，Angiotensin II 還與動脈粥樣硬化和血管老化等心血管疾病的發生發展密切相關[10]。
4. 其它
Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ，Ang II，AbMole，M6240）也是研究感染性休克動物模型的經典生物活性分子。Angiotensin II 的作用機制包括對血管收縮和炎癥反應的調節。盡管內源性Angiotensin II水平在感染性休克中通常會升高，但其受體（如AT1受體）的表達可能會因炎癥因子（如TNF-α）的作用而下調，導致對Angiotensin II（血管緊張素Ⅱ）的反應性降低。外源性輸注Angiotensin II可以克服這一問題[11]。此外，Angiotensin II 可以通過增強髓系細胞的信號傳導，提高細菌清除能力。Angiotensin II 還可以調節T細胞的活化和分化，影響自身免疫疾病（如類風濕關節炎）的發生和發展。
三、范例詳解
1. Acta Pharmacol Sin. 2024 May;45(5):975-987.
香港中文大學的實驗人員在上述論文中研究了內皮細胞中的Orai1通道在正常血壓和高血壓小鼠頸總動脈的內皮依賴性收縮（Endothelium-Dependent Contraction, EDC）中的作用。研究通過多種實驗方法，揭示了Orai1在調節EDC中的重要性，并探討了其在高血壓狀態下的變化。實驗人員首先通過滲透泵輸注Angiotensin II（1.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）來建立高血壓小鼠模型。通過在頸總動脈和主動脈段上施用乙酰膽堿（ACh）來誘導EDC，并使用特定的Orai1抑制劑（如AnCoA4和YM58483）來評估Orai1在EDC中的作用。最后通過張力測量、Ca²⁺濃度測量、免疫印跡（Western blotting）、免疫熒光染色和酶聯免疫分析等實驗，成功證明了Orai1在正常血壓和高血壓小鼠的EDC中都起著重要作用。Orai1抑制劑顯著減少了ACh誘導的EDC，表明Orai1參與了EDC反應。由AbMole提供的Angiotensin II（Ang II，血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）在本文中用于建立高血壓小鼠模型[12]。
圖 1. Orai1 participates in ACh-induced EDC in carotid arteries of L-NNA-induced hypertensive mice[12].
2. BMC Cardiovasc Disord. 2024 Feb 14;24(1):106.
青島大學附屬醫院的科研人員在該文章中研究了Sacubitril對血管平滑肌細胞（VSMCs）增殖和遷移的抑制作用及其機制；并探討了Notch信號通路和ERK1/2通路在Sacubitril 抑制VSMCs增殖中的作用。在實驗中科研人員發現Ang II顯著增加了VSMCs的增殖和遷移，以及PCNA、MMP-9、Notch1、Jagged-1和p-ERK1/2的表達；而Sacubitril顯著減少了Ang II誘導的VSMCs增殖和遷移，并降低了上述基因和蛋白的表達；在上述文章中，來自AbMole的Angiotensin II（Ang II，血管緊張素Ⅱ，AbMole，M6240）被用作刺激VSMCs增殖和遷移的誘導劑[13]。
圖 2. The effect of Entresto on VSMCs proliferation stimulated by AngII[13]
參考文獻及鳴謝
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