在整個免疫治療史上，IL-2有著非常重要的地位。1991年，首款IL-2藥物Onak（Aldesleukin，Proleukin）的批準上市是免疫學發展史上的重要突破之一，推動了后續免疫治療發展歷程。但Onak因為致死的血管泄漏綜合征等嚴重的系統毒性問題一直沒有被普及使用，在腫瘤治療市場中幾近銷聲匿跡。
 

近年來，基于對IL-2生物學機制了解加深及工程化技術的進步，IL-2新藥開發活躍，圍繞IL-2的優化做出了不同方向的努力，但截止至今，市場上除了Onak之外仍無任何一款IL-2走到監管機構的面前，未能取得臨床突破。而如今，Onak以另一種形式再次歸來。
 

近日，CitiusCitius Pharmaceuticals宣布其改良版的Onak（ Lymphir）的BLA申請獲得了FDA受理，用以至少經過一次全身性治療的復發或難治性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）患者，目標行動日為2024年8月13日。
 

Onak的Plus版本

Lymphir是Onak的一種純化重組制劑，兩者氨基酸序列相同。對Onak的原始配方進行了改進，Lymphir具有更高的純度以及生物活性。

2021年，Citius獲得了Lymphir日本和某些亞洲以外地區的獨家開發和商業化權益。同年，Lymphir在日本獲批上市，用于治療CTCL與外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。Lymphir已也被FDA授予用于治療CTCL和PTCL的孤兒藥資格。
 

在此之前，Lymphir上市過程也有些波折。FDA在2022年12月1日受理了Lymphir的上市申請，但在2023年7月29日該公司收到了FDA發出了拒絕批準信函。在完整回復函（CRL）中，FDA要求其補充強化產品檢測，并增加控制措施。

上市申請主要基于2021年完成的關鍵Ⅲ期臨床數據支持，之前所公布的試驗結果顯示，在CTCL患者中，經獨立審查委員會（IRC）評估的ORR為36.2%，研究者分析的ORR為42.3%。

鑒于在CRL中，FDA并未對其提交數據包中的安全性和有效性臨床數據以及擬議的處方信息提出質疑，解決了CMC問題之后，Lymphir大概率能夠獲得FDA批準上市。

IL-2的挫敗

IL-2的發現是免疫學發展史上的重要突破，推動了T細胞的離體培養以及后續免疫治療發展歷程。
 

然而，IL-2廣泛的免疫系統激活帶來的毒副作用以及相對較短的半衰期等導致其開發之路困難重重。Onak退市之后，再無任何一款IL-2藥物取得臨床成功，無論是選擇性激活效應T細胞來治療腫瘤，還是選擇性激活Treg治療炎癥，多以失敗告終。
 

偏向型IL-2設計是近年來IL-2開發最主流、也是最被看好的技術路線，尤其是頭部企業Nektar的NKTR-214曾取得了ORR 64%的驚艷數據，但之后NKTR-214的ORR卻一路下滑，推至Ⅲ期臨床后再無臨床優勢。另外一款更早期的偏向型IL-2管線THOR-707因為單藥活性不理想，最終導致賽諾菲宣布放棄繼續推進。偏向型IL-2路線的應用前景受到了廣泛質疑。
 

除了選擇性激活效應T細胞來針對腫瘤之外，嘗試選擇性激活Treg來治療炎癥的思路同樣不順利。2022年，Moderna基于“早期臨床數據以及其競爭力”兩個因素考慮，停止對靶向IL-2的mRNA藥物mRNA-6231（用于自身免疫病）的開發。2023年，Nektar的NKTR-358治療中度至重度活動性系統性紅斑狼瘡（SLE）的Ⅱ期臨床宣告失敗。
 

即便經歷諸多失敗，IL-2的治療潛力仍然被十分看重。對IL-2生物學機制的研究并未停止，如IL-Ra亞基對于IL-2調控腫瘤免疫的不可或缺性、Treg對IL-2藥物的負面影響被高估都可能推翻之前對IL-2的認知。

來源:生物制藥小編

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七，客戶之聲