早在 2016 年，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永教授團隊就曾與加州大學戴維斯分校的陳宏武教授合作，首次發現核激素受體 RORγ 是作用于雄激素受體 AR 上游的關鍵驅動因子，直接調控雄激素受體 AR 的表達。因此，RORγ 成為前列腺癌治療的新靶標。2019 年 4 月 9 日，許永教授課題組發現新型 RORγ 受體反向激動劑—XY101，并將該研究成果發表在新藥研發知名國際期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。新型小分子化合物的研發過程總是歷經千辛萬苦，接下來就和小編一起拜讀一下大作吧~

圖1.  新型RORγ 反向激動劑—XY101

視黃酸受體-孤兒受體γ(RORγ)，是核受體超家族中的一員,是一種配基依賴型的轉錄因子。RORγ 調節 Th17 免疫細胞產生促炎細胞因子白介素-17（IL-17；interleukin-17）和白介素-22（IL-22；interleukin-22）的功能。由于 RORγ 在多種重要炎癥通路都發揮著相應的生物學功能。因此，現已開發了多種 RORγ 受體反向激動劑。

Zhang Y等，利用組合片段、替換基團的方式優化化合物結構，共合成了 36 種相關小分子化合物。在眾多化合物中，發現了 XY101（化合物 27），能夠顯著的抑制 RORγ 的轉錄活性（ IC₅₀  = 30 nM），并對其他的核受體無明顯抑制作用（如圖2.所示）。

圖2.RORγ 反向激動劑—XY101 結構圖

 據體外細胞實驗結果顯示，化合物 XY101 可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細胞中 AR、AR-v7 和 AR 調控的下游基因 PSA 等以及 ERG 和 MYC 等癌基因的表達（如圖3.所示）。

圖3.XY101 體外細胞實驗結果

隨后，研究人員對化合物 27 的體內生物學效力進行了檢測。在前列腺癌異種移植裸鼠（由 22Rv1 細胞誘導）模型中，以口服 XY101（10 mg/kg）和靜脈注射 XY101（2 mg/kg）的方式給予小鼠處理。實驗結果表明，XY101 對前列腺癌小鼠表現出良好的藥效，能夠顯著抑制異種移植前列腺癌模型裸鼠中的腫瘤生長。研究人員還發現，XY101 具有優越的選擇性、良好的代謝穩定性和體內生物利用度（ T_1/2= 7.32 h， F = 59%）（如圖4.所示）。

圖4.XY101 可明顯抑制小鼠體內腫瘤的生長

參考文獻

Zhang Y,et al. Discovery and Characterization of XY101, a Potent, Selective, andOrally Bioavailable RORγ Inverse Agonist for Treatment of Castration-ResistantProstate Cancer (CRPC). J Med Chem. 2019 Apr 9. 

小M 的小思考：

高效性、選擇特異性、口服活性、代謝穩定性，RORγ 受體反向激動劑—XY101。每天沉浸在 MCE 上萬種小分子化合物的海洋里的小 M ,聽聞此類化合物的出現也是很開心的呢~小M 在此迫切的希望，XY101能夠盡早進入臨床實驗，使更多的前列腺癌患者看到生的希望。

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