重癥急性胰腺炎（SAP）是一種嚴重的疾病，伴隨炎癥、組織壞死和高死亡率，其發病機制涉及腺泡細胞死亡、免疫細胞浸潤和炎癥。目前對SAP的臨床治療，包括醫療干預和外科手術，但療效有限，迫切需要發展藥物干預措施。

GV-971（甘露特鈉或甘露寡糖二酸）在中國已被批準用于增強阿爾茨海默病患者的認知能力，它能夠調節腸道菌群并減少神經炎癥，近期研究表明腸道菌群失調加劇了SAP，并且考慮到免疫細胞功能障礙是神經退行性疾病和胰腺炎的常見病理機制，亟需進一步探索GV-971在SAP中的潛在應用。

2024年9月27日，廣州醫科大學劉金寶教授、王金恒教授聯合德克薩斯大學西南醫學中心唐道林教授在Nature Communications（IF=14.7）在線發表了題為“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究文章，闡述了GV-971通過調節腸道微生物群-代謝-免疫軸來重塑腸道微生物群，進而影響SAP的發展，表明了GV-971在預防和治療重癥急性胰腺炎方面的潛在作用。（麥特繪譜提供16S＋宏代謝檢測服務）

 

 

研究思路

 

圖1. 技術路線

 

研究結果

 

1. 口服給予小鼠不同劑量的GV-971一周，發現GV-971能有效降低SAP小鼠血清和胰腺組織中炎性細胞因子（如IL-8和IL-6）的水平，減輕胰腺的病理改變（如腺泡細胞死亡、白細胞浸潤、間質水腫和膠原含量），并降低血清中胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性，此外，GV-971還對SAP引起的腎臟和肺部損傷具有保護作用。

 

圖2. GV-971可減輕小鼠SAP的嚴重程度

 

2. 先天免疫細胞，特別是巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤失調，在SAP的發展中起著至關重要的作用。GV-971的使用使得巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤顯著減少，促進促炎M1型巨噬細胞向抗炎M2型的轉變。

 

3. 利用16S測序技術對小鼠盲腸內容物進行微生物群分析，發現GV-971處理組與對照組和 SAP 組之間存在明顯的微生物群落結構差異，且高劑量GV-971 處理組能夠增加特定益生菌如Faecalibacterium （糞桿菌屬）的水平，與血清中的IL-6水平呈現負相關。

 

圖3. GV-971改變小鼠SAP期間腸道微生物豐富度和群落結構

 

4. 通過腸道菌群移植（IMT）實驗發現與對照組相比，接受GV-971調節的IMT預處理的小鼠SAP嚴重程度顯著降低，表現為血清IL-8和胰腺IL-6水平降低，胰腺組織病理改變減輕，包括腺泡細胞死亡減少、白細胞浸潤減少、間質水腫減輕和膠原含量降低。此外，GV-971調節的IMT還改善了小鼠的腎功能、肝功能和肺功能，并增強了腸道完整性。

 

圖4. GV-971介導的腸道菌群移植對小鼠SAP嚴重程度的影響

 

5. 靶向代謝組學（宏代謝）分析顯示，GV-971改變了SAP小鼠盲腸環境中的代謝產物組成，特別是增加了SCFAs、碳水化合物和苯丙'酸的含量，同時減少了氨基酸和脂肪酸的含量。進一步分析確定了乙酸、丙'酸和丁'酸等SCFAs為保護SAP的關鍵代謝產物，并驗證了丙'酸和丁'酸對SAP的直接保護作用，減少了炎癥標志物水平，改善胰腺和其他器官的損傷。

 

圖5. 丙'酸鹽和丁'酸鹽降低SAP嚴重程度

 

6. GV-971預處理可減輕SAP誘導的粒細胞增加，逆轉B細胞和T細胞亞群的減少，并呈現巨噬細胞比例增加的趨勢。在T細胞亞群深入分析中，SAP模型顯示調節性T細胞減少，而高劑量GV-971預處理增加了其比例。此外，GV-971還增加了SAP模型中M2型巨噬細胞的比例，并有效逆轉了SAP導致的腸道完整性受損現象。

 

圖6. GV-971改善SAP誘導的外周血失調

 

7. 通過氯膦'酸脂質體耗竭巨噬細胞，發現當巨噬細胞被耗竭時，GV-971無法對SAP小鼠產生保護作用，表明GV-971依賴于巨噬細胞來預防SAP。進一步研究聚焦于丙'酸和丁'酸在巨噬細胞極化中的作用，發現這兩種短鏈脂肪酸能減少由LPS誘導的M1型巨噬細胞比例，增加M2型巨噬細胞比例，并減少炎性細胞因子的分泌。通過RNA測序技術評估了丙'酸和丁'酸對巨噬細胞轉錄組的影響，發現它們顯著改變了RNA組成，并主要影響了MAPK信號通路。Western blot分析發現，丙'酸和丁'酸有效抑制了MAPK信號通路中JNK、ERK1/2和p38的磷酸化，而p38 MAPK激動劑U46619（丙'酸鈉和丁'酸鈉抗炎作用的拮抗劑）則阻斷了它們的抗炎作用。

 

圖7. 丙'酸和丁'酸抑制巨噬細胞MAPK信號通路

 

小結

 

本研究通過對微生物、代謝和免疫細胞譜的綜合分析，揭示了GV971在SAP中保護作用的機制，強調了微生物群-代謝-免疫軸是治療SAP的潛在方法，GV-971有望成為一種治療SAP的藥物。

 

 

參考文獻

 

GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis. Nat Commun. 2024

 

繪譜幫你測

 

上述研究通過微生物組學、靶向代謝組學、轉錄組學等多組學技術應用，闡明了GV-971在SAP中的保護作用機制，強調了腸道菌群-代謝-免疫軸是治療SAP的潛在方法。麥特繪譜開創性地搭建了醫學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優選合作伙伴。麥特繪譜擁有Q1000，Q500、Q300、Q200和膽汁酸、短鏈脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO類等各類小分子代謝物、非靶向代謝組學和同位素示蹤代謝流技術等共40+系列檢測方法；已為數百家三甲醫院、科研院所和企業提供多組學解決方案，協助客戶與合作伙伴發表SCI文章400+篇，累計影響因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等期刊。