從痛覺(jué)到精神疾�。航颐豊TSR1的治療潛力及相關(guān)藥物的研發(fā)
神經(jīng)降壓素受體1（neurotensin receptor 1, NTSR1）屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)中高表達(dá)。該受體由其內(nèi)源性配體神經(jīng)降壓素（neurotensin，NTS）激活，介導(dǎo)多種生理功能的調(diào)控，包括維持血壓體溫穩(wěn)態(tài)、傳導(dǎo)痛覺(jué)信號(hào)以及提供神經(jīng)保護(hù)等。因此，NTSR1是治療藥物成癮、肥胖、疼痛、帕金森病和精神分裂癥的重要靶點(diǎn)。
NTSR1相關(guān)信號(hào)通路
NTSR1的內(nèi)源性配體為NTS（神經(jīng)降壓素），NTSR1和NTS結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的不同信號(hào)傳導(dǎo)通路如下圖所示。
NTSR1主要的功能作用
NTSR1具有廣泛的生物學(xué)意義：它參與調(diào)控多種生理過(guò)程，其功能異常與多種疾病相關(guān)，因此成為藥物研發(fā)和疾病治療的重要潛在靶點(diǎn)。
代謝平衡調(diào)節(jié)與代謝疾病：
神經(jīng)傳遞調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)疾病：
血管張力調(diào)節(jié)：在外周組織中，NTSR1激活的信號(hào)通路參與調(diào)控血管的舒張與收縮，對(duì)維持血壓穩(wěn)定具有重要作用。
NTSR1相關(guān)藥物研發(fā)
NTSR1是重要的潛在藥物靶點(diǎn)，其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SBI-553作為一種新型藥物，能有效緩解急慢性疼痛且無(wú)阿片類藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)，并在動(dòng)物模型中顯示出治療精神刺激劑濫用的潛力。
SBI-810（SBI-553的衍生物）同樣是一種βarr2偏向性NTSR1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。它選擇性激活鎮(zhèn)痛相關(guān)的βarr2信號(hào)通路，規(guī)避了NTSR2和βarr1信號(hào)的激活，從而避免引發(fā)成癮反應(yīng)。
圖示SBI-810作用機(jī)制：其通過(guò)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙重作用，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)避免成癮風(fēng)險(xiǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SBI-810對(duì)急性疼痛（手術(shù)切口、骨折、神經(jīng)損傷）和慢性疼痛（炎癥性、神經(jīng)病理性）均具強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，可顯著減輕疼痛相關(guān)行為。研究同時(shí)表明，該藥物反復(fù)使用不產(chǎn)生耐受性（避免劑量遞增需求），且能減少便秘等常見(jiàn)副作用。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
NTSR1相關(guān)信號(hào)通路
NTSR1的內(nèi)源性配體為NTS（神經(jīng)降壓素），NTSR1和NTS結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的不同信號(hào)傳導(dǎo)通路如下圖所示。
NTSR1主要的功能作用
NTSR1具有廣泛的生物學(xué)意義：它參與調(diào)控多種生理過(guò)程，其功能異常與多種疾病相關(guān)，因此成為藥物研發(fā)和疾病治療的重要潛在靶點(diǎn)。
代謝平衡調(diào)節(jié)與代謝疾病：
- 代謝平衡調(diào)節(jié)：NTS通過(guò)NTSR1受體調(diào)節(jié)食物攝入和能量代謝平衡。
- 代謝相關(guān)疾�。�NTSR1基因或其功能的異常與肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在糖尿病中，NTS/NTSR1還參與胰島素分泌和血糖調(diào)節(jié)。
神經(jīng)傳遞調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)疾病：
- 神經(jīng)傳遞調(diào)控：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，NTS通過(guò)NTSR1受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性與抑制性平衡，影響情緒、記憶和學(xué)習(xí)等高級(jí)腦功能。
- 神經(jīng)系統(tǒng)疾�。�NTSR1基因的表達(dá)和功能異常與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。此外，NTS/NTSR1系統(tǒng)在帕金森病中顯示出治療潛力，可能通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元功能發(fā)揮作用。
血管張力調(diào)節(jié)：在外周組織中，NTSR1激活的信號(hào)通路參與調(diào)控血管的舒張與收縮，對(duì)維持血壓穩(wěn)定具有重要作用。
NTSR1相關(guān)藥物研發(fā)
NTSR1是重要的潛在藥物靶點(diǎn)，其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SBI-553作為一種新型藥物，能有效緩解急慢性疼痛且無(wú)阿片類藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)，并在動(dòng)物模型中顯示出治療精神刺激劑濫用的潛力。
SBI-810（SBI-553的衍生物）同樣是一種βarr2偏向性NTSR1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。它選擇性激活鎮(zhèn)痛相關(guān)的βarr2信號(hào)通路，規(guī)避了NTSR2和βarr1信號(hào)的激活，從而避免引發(fā)成癮反應(yīng)。
圖示SBI-810作用機(jī)制：其通過(guò)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙重作用，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)避免成癮風(fēng)險(xiǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SBI-810對(duì)急性疼痛（手術(shù)切口、骨折、神經(jīng)損傷）和慢性疼痛（炎癥性、神經(jīng)病理性）均具強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，可顯著減輕疼痛相關(guān)行為。研究同時(shí)表明，該藥物反復(fù)使用不產(chǎn)生耐受性（避免劑量遞增需求），且能減少便秘等常見(jiàn)副作用。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
參考文獻(xiàn)
- Hou T, Shi L, Wang J, Wei L, Qu L, Zhang X, Liang X. Label-free cell phenotypic profiling and pathway deconvolution of neurotensin receptor-1. Pharmacol Res. 2016 Jun;108:39-45. doi: 10.1016/j.phrs.2016.04.018. Epub 2016 Apr 23. PMID: 27117668.
- Guo R, Chen O, Zhou Y, Bang S, Chandra S, Li Y, Chen G, Xie RG, He W, Xu J, Zhou R, Song S, Person KL, Moore MN, Alwin AR, Spasojevic I, Jackson MR, Olson SH, Caron MG, Slosky LM, Wetsel WC, Barak LS, Ji RR. Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain. Cell. 2025 May 15:S0092-8674(25)00508-2. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.038. Epub ahead of print. PMID: 40393456.
- Mizuno, T. (2012). Neurotensin Receptor (NTSR). In: Choi, S. (eds) Encyclopedia of Signaling Molecules. Springer, New York, NY.
標(biāo)簽：
NTSR1
- 從痛覺(jué)到精神疾�。航颐豊TSR1的治療潛力及相關(guān)藥物的研發(fā)
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