黑色素瘤——一種黑色素細(xì)胞病變而成的腫瘤，正常的黑色素細(xì)胞多存在于皮膚表皮的基底層，它會產(chǎn)生黑色素，并傳遞給周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞，黑色素停留在這些細(xì)胞的細(xì)胞核上，以防止染色體受到光線輻射受損；當(dāng)長期經(jīng)歷日光紫外線的照射時，皮膚白皙、對紫外線防護(hù)差的人，體內(nèi)正常的黑色素細(xì)胞會發(fā)生基因突變，變成能夠無限繁殖、擴(kuò)增的惡性細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致黑色素瘤，這種皮膚黑色素瘤（CM）常見于白人，黃種人和黑人罹患的概率相對小，但黑色素瘤并不只有這一種，研究顯示，在亞洲人群中，多發(fā)肢端黑色素瘤（AM），如手指、腳趾、足底部位等，約占東亞黑色素瘤病例的50%。肢端接觸紫外線極少，因此AM的發(fā)病原因并不同于CM，不同的發(fā)病機(jī)制最終也導(dǎo)致一些適用于CM的免疫治療手段，在AM病人身上表現(xiàn)并不理想。
 

黑色素瘤示意圖

為了更好地理解肢端黑色素瘤，2022年11月25日，天津醫(yī)科大學(xué)楊吉龍、李祥春及陳可欣共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“A single-cell analysis reveals tumor heterogeneity and immune environment of acral melanoma”的研究論文，對來自5個AM和3個CM樣本的63,394個細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序，以研究腫瘤的異質(zhì)性和免疫環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)與CM相比，AM具有明顯的免疫抑制狀態(tài)，PD-1和TIM-3在AM的耗竭CD8+T細(xì)胞中高表達(dá)。

圖1  AM和CM腫瘤微環(huán)境的scRNA-seq分析

除了單細(xì)胞測序，研究團(tuán)隊還用了Absin五色多重?zé)晒饷庖呓M化染色試劑盒（abs50013），在組織原位對相關(guān)免疫靶點(diǎn)進(jìn)行多重染色，從蛋白層面進(jìn)一步做論證。結(jié)果顯示：肢端型黑色素瘤（AM）處于耗竭型狀態(tài)的CD8+ T細(xì)胞，同時高表達(dá)TIM-3和PD-1（圖2）；單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1藥物免疫治療后，AM患者的CD8+T細(xì)胞較治療前細(xì)胞比例下降，而CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞比例上升，指示單純抗PD-1治療對AM患者無效（圖3）。
 

圖2

圖3

除了探究AM的免疫微環(huán)境，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1和抗TIM-3藥物使得AM腫瘤細(xì)胞凋亡比明顯增加；免疫治療結(jié)合EGFR通路相關(guān)基因，也可能會提高AM患者免疫治療的效果。為肢端型患者的開發(fā)更有效的治療靶點(diǎn)和免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物提供了有價值的信息。

參考文獻(xiàn)

Zhang C, Shen H, Yang T, Li T, Liu X, Wang J, Liao Z, Wei J, Lu J, Liu H, Xiang L, Yang Y, Yang M, Wang D, Li Y, Xing R, Teng S, Zhao J, Yang Y, Zhao G, Chen K, Li X, Yang J. A single-cell analysis reveals tumor heterogeneity and immune environment of acral melanoma. Nat Commun. 2022 Nov 25;13(1):7250. doi: 10.1038/s41467-022-34877-3. PMID: 36433984; PMCID: PMC9700682.