小編匯總了2025年7月在Nature Neuroscience期刊上發(fā)表的研究論文，歡迎閱覽！
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• 小膠質細胞的異質性、模型構建及狀態(tài)注釋
• 雙相情感障礙風險基因的鑒定優(yōu)化
• 癲癇中神經(jīng)元過度興奮的機制
• 阿爾茨海默病中髓鞘-軸突界面的脆弱性
• 腦脊液流動新通路
• 脈絡叢頂漿分泌調(diào)控小鼠腦發(fā)育過程中的腦脊液蛋白質組
• Lemborexant改善tau介導的睡眠障礙與神經(jīng)退行性
• 下丘腦-腦干神經(jīng)環(huán)路調(diào)控安全需求優(yōu)先于基本生理需求的機制
• 海馬CA1區(qū)位置細胞經(jīng)驗依賴性編碼的神經(jīng)機制
• 基于獎賞經(jīng)驗的海馬動態(tài)群體編碼機制
• 海馬體中擴展性記憶表征的形成
• 自閉癥小鼠模型共有的計算與神經(jīng)異常
• 新皮層表征圖譜的穩(wěn)態(tài)維持機制

1、發(fā)育與神經(jīng)退行性疾病中小膠質細胞的異質性、模型構建及狀態(tài)注釋

2025年4月7日，比利時學者發(fā)表了題名為“Microglia heterogeneity, modeling and cell-state annotation in development and neurodegeneration”的綜述。
該研究綜述了小膠質細胞（microglia）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的多功能性，包括參與腦發(fā)育、維持穩(wěn)態(tài)、清除病原體和蛋白聚集體等。小膠質細胞的廣泛功能與其多樣的細胞狀態(tài)密切相關，這些狀態(tài)可能與其功能動態(tài)相互影響。借助單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，研究者能夠更精細地解析小膠質細胞在健康和疾病狀態(tài)下的轉錄異質性。文章系統(tǒng)總結了小鼠和人類小膠質細胞的多樣性，涵蓋發(fā)育、神經(jīng)退行性疾病、性別差異及CNS區(qū)域異質性等方面，并探討了前沿技術及模型系統(tǒng)如何推動對小膠質細胞狀態(tài)和功能的深入理解。此外，作者還提出了基于基因表達的細胞狀態(tài)注釋工具和建議。
DOI：10.1038/s41593-025-01931-4

2、定位基因組位點優(yōu)化雙相情感障礙風險基因的鑒定

2025年6月25日，全球多個國家的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes”的研究論文。

雙相情感障礙（BD）是一種病因復雜的遺傳性精神疾病。盡管全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已鑒定出64個風險位點，但其因果SNP和基因仍不明確。本研究通過統(tǒng)計與功能精細定位方法，篩選出17個可能的因果SNP，并通過整合變異注釋、腦細胞表觀基因組注釋、腦定量性狀位點（QTL）及BD罕見變異外顯子測序數(shù)據(jù)，解析其功能影響。研究發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)傳遞和神經(jīng)發(fā)育相關的基因（如SCN2A、TRANK1、DCLK3等）在BD中起關鍵作用，為機制研究和治療靶點開發(fā)提供了候選基因。此外，研究證實精細定位效應值可提升多基因風險評分（PRS）的跨人群性能，并開發(fā)了高通量精細定位流程。
DOI：10.1038/s41593-025-01998-z

3、癲癇中神經(jīng)元過度興奮的機制：GABA依賴的小膠質細胞介導抑制性突觸清除

2025年5月27日，南京大學閆超教授、蘇州大學叢啟飛教授、南京鼓樓醫(yī)院劉翔宇主任以及浙江大學李新建教授團隊聯(lián)合發(fā)表了題名為“GABA-dependent microglial elimination of inhibitory synapses underlies neuronal hyperexcitability in epilepsy”的研究論文，揭示了小膠質細胞介導的抑制性突觸選擇性清除在神經(jīng)元過度興奮中的關鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇小鼠模型中，過度活躍的抑制性神經(jīng)元通過GABA能信號直接激活監(jiān)視狀態(tài)的小膠質細胞。這些被激活的小膠質細胞優(yōu)先吞噬抑制性突觸，破壞興奮/抑制平衡，加劇神經(jīng)網(wǎng)絡興奮性。該反饋機制依賴于GABA-GABAB受體介導的小膠質細胞激活和補體C3-C3aR介導的突觸吞噬作用，藥物或基因阻斷這兩個通路均可有效預防抑制性突觸丟失并改善癲癇癥狀。人類顳葉癲癇組織分析也證實抑制性神經(jīng)元可誘導小膠質細胞進入吞噬狀態(tài)。該發(fā)現(xiàn)為理解癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制提供了新視角。
DOI：10.1038/s41593-025-01979-2

4、亞細胞蛋白質組學與腦成像揭示阿爾茨海默病中髓鞘-軸突界面的脆弱性

2025年6月13日，美國、英國、加拿大的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Myelin–axon interface vulnerability in Alzheimer’s disease revealed by subcellular proteomics and imaging of human and mouse brain”的研究論文，通過亞細胞蛋白質組學與超分辨成像揭示了阿爾茨海默病（AD）中髓鞘-軸突界面的分子病理機制。

對AD患者尸檢腦組織及5XFAD小鼠模型的近端標記蛋白質組學分析發(fā)現(xiàn)，該界面存在淀粉樣前體蛋白加工、軸突生長和脂代謝等多條信號通路的紊亂。膨脹顯微鏡技術證實了關鍵蛋白在軸周間隙及結旁/副結旁通道的異常聚集，并首次觀察到β-淀粉樣蛋白在此區(qū)域的沉積。盡管髓鞘整體覆蓋率未改變，但淀粉樣斑塊相關的軸突周圍出現(xiàn)髓鞘結密度降低、髓鞘定位紊亂等結構異常。這些發(fā)現(xiàn)表明，髓鞘-軸突界面是AD中蛋白聚集和神經(jīng)-膠質信號失調(diào)的關鍵位點。
DOI：10.1038/s41593-025-01973-8

5、腦脊液流動新通路：通過軟腦膜動靜脈重疊結構實現(xiàn)大分子與液體分流

2025年6月9日，美國、法國的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A route for cerebrospinal fluid flow through leptomeningeal arterial–venous overlaps enables macromolecule and fluid shunting”的研究論文。

此研究在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種新的腦脊液（CSF）流動通路，該通路允許大分子物質通過軟腦膜動靜脈周圍空間的重疊區(qū)域從動脈周圍間隙轉移至靜脈周圍間隙。與已知的類淋巴系統(tǒng)不同，這一新通路能介導更大分子（如熒光示蹤劑）的轉運，且在淀粉樣蛋白沉積模型小鼠中仍保持功能。研究證實，這些分散于軟腦膜表面的動靜脈重疊結構對清除多余腦脊液至關重要，可能通過促進腦源性大分子引流、液體分流及新生成CSF的免疫監(jiān)視來維持腦功能。這一發(fā)現(xiàn)為理解腦內(nèi)大分子清除機制提供了新視角。

DOI：10.1038/s41593-025-01977-4

6、脈絡叢頂漿分泌調(diào)控小鼠腦發(fā)育過程中的腦脊液蛋白質組

2025年5月28日，美國學者發(fā)表了題名為“Choroid plexus apocrine secretion shapes CSF proteome during mouse brain development”的研究論文，揭示了胚胎期脈絡叢（ChP）通過頂漿分泌調(diào)控腦脊液（CSF）蛋白質組的關鍵機制。

研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C受體激活（通過WAY-161503）可觸發(fā)持續(xù)Ca2+信號，驅動小鼠和人類ChP上皮細胞的大規(guī)模頂漿分泌，從而改變CSF蛋白質組成。這種分泌活動能刺激腦室周圍神經(jīng)前體細胞并改變其發(fā)育軌跡。小鼠子宮內(nèi)誘導ChP分泌會破壞神經(jīng)前體細胞動態(tài)、大腦皮層結構及后代行為。此外，孕期疾病或麥角酸二乙酰胺暴露也可引發(fā)胚胎ChP的協(xié)同分泌。該發(fā)現(xiàn)闡明了ChP調(diào)控大腦發(fā)育的基本分泌途徑，其紊亂可能對腦健康產(chǎn)生長期影響。
DOI：10.1038/s41593-025-01972-9

7、Lemborexant改善tau蛋白病雄性小鼠模型中tau介導的睡眠障礙與神經(jīng)退行性

2025年5月27日，美國學者發(fā)表了題名為“Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy”的研究論文。
本研究在P301S/E4 tau蛋白病雄性小鼠模型中證實，雙重食欲素受體拮抗劑lemborexant可改善tau相關的睡眠-覺醒障礙，并通過抑制tau異常磷酸化，減輕慢性反應性小膠質細胞增生和腦萎縮。值得注意的是，同樣促進非快速眼動睡眠的非食欲素靶向藥物唑吡坦（zolpidem）未顯示類似神經(jīng)保護作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，食欲素受體2基因敲除或lemborexant處理均可減少野生型小鼠覺醒時間，并降低磷酸化tau的腦內(nèi)播散。這些發(fā)現(xiàn)揭示了通過食欲素受體拮抗調(diào)節(jié)睡眠來阻止tau病理進展的治療潛力。

DOI：10.1038/s41593-025-01966-7

8、下丘腦-腦干神經(jīng)環(huán)路調(diào)控安全需求優(yōu)先于基本生理需求的機制

2025年5月28日，丹麥、瑞典的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A hypothalamus–brainstem circuit governs the prioritization of safety over essential needs”的研究論文。
研究揭示了小鼠外側下丘腦區(qū)（LHA）谷氨酸能神經(jīng)元通過投射至中腦運動促進區(qū)腳橋核（PPN）構成的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路能根據(jù)環(huán)境需求優(yōu)先調(diào)控安全導向運動行為。激活LHA-PPN通路可協(xié)調(diào)情境依賴性運動，使安全需求優(yōu)先于覓食或社交等基本生理需求。該環(huán)路神經(jīng)元活動與安全尋求行為直接相關，并能整合內(nèi)外源信號，在生存決策中起關鍵作用。

DOI：10.1038/s41593-025-01975-6

9、海馬CA1區(qū)位置細胞經(jīng)驗依賴性編碼的神經(jīng)機制

2025年4月1日，美國學者發(fā)表了題名為“Mechanisms of experience-dependent place-cell referencing in hippocampal area CA1”的研究論文。

研究通過頭固定小鼠在跑步機上執(zhí)行空間學習任務的縱向記錄，揭示了海馬CA1區(qū)位置細胞（PCs）參照框架的經(jīng)驗依賴性調(diào)控機制。在熟悉環(huán)境中，CA1表征由空間位置參照和獎勵目標參照的PCs均衡組成；而在新環(huán)境中，空間參照PCs會自適應轉換為目標參照，使CA1表征以目標參照為主。膜電位記錄發(fā)現(xiàn)，單個CA1神經(jīng)元同時接收空間和目標參照的突觸輸入，其輸入比例決定PCs的參照類型。行為時間尺度的突觸可塑性進一步塑造了PCs的參照特性。這些結果表明，經(jīng)驗依賴的突觸輸入調(diào)整通過動態(tài)重構PCs參照框架，支持靈活認知地圖的形成。

DOI：10.1038/s41593-025-01930-5

10、基于獎賞經(jīng)驗的海馬動態(tài)群體編碼機制

2025年6月11日，美國學者發(fā)表了題名為“A flexible hippocampal population code for experience relative to reward”的研究論文，研究通過虛擬導航任務揭示海馬CA1區(qū)神經(jīng)元群體對獎賞相關經(jīng)驗的靈活編碼機制。

當隱藏獎賞位置改變時，部分神經(jīng)元將其放電場更新至與獎賞的相對位置，構建跨越整個任務的行為時間尺度序列。隨著學習進展，更多神經(jīng)元被招募使這種獎賞相對表征增強，且其放電變化常早于獎賞位置改變后的行為適應。與此同時，空間環(huán)境編碼通過另一動態(tài)神經(jīng)元亞群維持。該發(fā)現(xiàn)闡明了海馬群體如何并行編碼經(jīng)驗的多維度信息，同時放大行為相關信號。

DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

11、海馬體中擴展性記憶表征的形成

2025年6月4日，美國學者發(fā)表了題名為“Formation of an expanding memory representation in the hippocampus”的研究論文，通過連續(xù)7天追蹤小鼠海馬CA1區(qū)位置細胞（PCs）的動態(tài)變化，揭示了記憶形成中突觸可塑性與細胞穩(wěn)定化的協(xié)同機制。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著學習進展，保持穩(wěn)定位置場的PCs數(shù)量及單個PCs的穩(wěn)定性逐漸增加，最終形成由長期穩(wěn)定PCs主導的表征。這些穩(wěn)定PCs優(yōu)先編碼任務相關信息，其激活與行為表現(xiàn)顯著相關。行為時間尺度突觸可塑性（BTSP）伴隨PCs的初始形成和后續(xù)檢索，表明即使穩(wěn)定PCs也通過每輪的突觸重塑實現(xiàn)記憶再現(xiàn)。級聯(lián)狀態(tài)模型支持CA1 PCs通過每日活動逐步穩(wěn)定化的機制，表明記憶形成依賴于神經(jīng)元特異性突觸可塑性的概率提升，而非長期突觸權重的固定。
DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

12、自閉癥小鼠模型共有的計算與神經(jīng)異常

2025年6月3日，美國、英國、德國、芬蘭、瑞士、荷蘭的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“A common computational and neural anomaly across mouse models of autism”的研究論文。
研究通過高精度嚙齒類心理物理學、行為建模和全腦單細胞記錄，發(fā)現(xiàn)攜帶Fmr1、Cntnap2或Shank3B基因突變的自閉癥模型小鼠均表現(xiàn)出決策過程中先驗信念更新遲滯的共性計算異常。與靈活更新的對照組相比，這些小鼠的先驗編碼權重從感覺皮層異常轉移至前額葉皮層。前額葉神經(jīng)元更傾向于編碼與長期先驗的偏差，而感覺皮層對預期/非預期刺激的區(qū)分能力減弱。該發(fā)現(xiàn)揭示不同遺傳類型的自閉癥可能通過共同的神經(jīng)機制（前額葉-感覺皮層功能失衡）導致相似的行為表型。

DOI：10.1038/s41593-025-01965-8

13、新皮層表征圖譜的穩(wěn)態(tài)維持機制

2025年6月5日，德國、以色列的學者聯(lián)合發(fā)表了題名為“Homeostasis of a representational map in the neocortex”的研究論文，以小鼠聽覺皮層為模型，揭示了新皮層在神經(jīng)元缺失后維持聲學表征圖譜穩(wěn)態(tài)的機制。

通過雙光子鈣成像結合L2/3中30-40個聲音響應神經(jīng)元的精準顯微消融，發(fā)現(xiàn)消融后表征圖譜出現(xiàn)短暫紊亂，但隨后數(shù)日內(nèi)恢復。恢復主要由最初對聲音無響應的神經(jīng)元驅動——這些神經(jīng)元獲得響應性并增強網(wǎng)絡相關性結構。相反，選擇性消融抑制性神經(jīng)元會導致長期紊亂，表現(xiàn)為聲音響應失穩(wěn)。該研究將單個神經(jīng)元特性與群體水平表征圖譜穩(wěn)定性相聯(lián)系，闡明了新皮層感覺信息處理的穩(wěn)態(tài)保護機制。

DOI：10.1038/s41593-025-01982-7

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