阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的癡呆形式，約占70%，其次是額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)和路易體癡呆(Lewy bodies, DLB)。Aβ1-42/1-40、pTau-181、NfL和GFAP都是神經類疾病的生物標志物，而這些基于血液的標志物組合在區分各種癡呆疾病方面的價值仍有待探索。

來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學的研究者們基于這些生物標志物做了一系列的組合研究，用以區分阿爾茨海默病(AD)癡呆、額顳葉癡呆(FTD)和路易體癡呆(DLB)。

文章信息

發表時間：2022年5月

期刊名稱：Alzheimer’s Dement.

影響因子：14.5

DOI：10.1002/dad2.12285.

 

研究概述

本研究使用Simoa檢測技術對來自阿姆斯特丹的兩個獨立隊列(n = 160和n = 152)進行了生物標志物的檢測，并且其中一個隊列利用質譜(MS)技術檢測了Aβ1-42/1-40水平。通過邏輯回歸中的Wald檢驗，評估了這些標志物的診斷價值。

Aβ1-42/1-40標志物在區分AD與對照組時，MS和Simoa 兩種技術的結果類似。NfL和p-tau181組合（AUC= 0.94，隊列1），或者NfL、GFAP和p-tau181組合（AUC = 0.90，隊列2）可以很好區分AD和FTD。而NfL、p-tau181和GFAP組合(AUC = 0.88，隊列1)，或僅p-tau181 (AUC = 0.81，隊列2)就可以很好區分DLB和AD。

 

血漿p-tau181、NfL和GFAP的組合更有助于鑒別AD、FTD和DLB。

 

研究結果

一、Aβ1-42/1-40在Simoa和IPMS兩種平臺中的檢測結果

在隊列1中，兩種平臺測定的Aβ1-42/1-40比值僅中度相關(r = 0.34, P < 0.001, n = 159；圖1 A)，且兩種檢測平臺的血漿Aβ1-42/1-40比值與CSF中Aβ1-42濃度的相關性相似 (圖1B;圖1C)。與對照組相比，Simoa平臺中，AD患者的Aβ1-42/1-40比值的中位值降低了16%（圖2A）；IPMS 平臺中這一數值下降了17%（圖 2B）。Simoa平臺區分對照組和AD患者的AUC=0.80，靈敏度和特異性分別為0.90和0.65（圖2C）；IPMS 平臺區分對照組和AD患者的AUC=0.82，靈敏度和特異性分別為0.78和0.83（圖2C）。兩種檢測平臺具有相似的AUC，但Simoa的N4PE試劑盒作為一種多重檢測方法，它可以同時測量多個獨立的標志物（包括Aβ1-42、Aβ1-40、Nfl和GFAP），靈敏度高，并且比IPMS需要的體積更少，其診斷價值更高。

圖1. 淀粉樣血漿標志物與腦脊液標志物的相關性研究 圖2. CSF淀粉樣蛋白標志物區分對照組和AD患者的準確性研究

 

二、各標志物在兩個隊列中的鑒別診斷

除了Aβ1-42/1-40比值，本研究還檢測了NfL、GFAP和p-tau181水平。

在隊列1中，與對照組相比，Aβ1-42/1-40比值在AD (P < 0.001)、FTD (P = .010)和DLB患者(P = .002)中都有所下降，且該比值在這幾種患者中無差異(P > .48)。NfL在所有診斷組中的濃度都有升高(均P < 0.001)，在FTD患者中最高。GFAP在所有診斷組中濃度也都有升高(均P < 0.001)，在AD患者中最高。而P-tau181只在AD患者中濃度有所升高(P≤.001；圖3)，其他癡呆組無變化。

在隊列2中，只有AD患者的Aβ1-42/1-40比值比對照組降低(P = .002)。NfL和p-tau181結果與隊列1相似， GFAP濃度則與隊列1相反，AD（P<0.001）和DLB患者（P=0.042）均升高，但FTD患者無變化（P=.060，圖3）。

圖3. 使用Simoa平臺檢測血漿中( A) Aβ1-42/1-40， (B) NfL， (C) GFAP， (D) p-tau181濃度

 

三、AD versus FTD

在隊列1中，AUC值最低為Aβ1-42/1-40，最高為p-tau181 (圖4A)，可用于區分AD患者和FTD患者。NfL和p-tau181的組合為AD與FTD的最佳鑒別診斷組合，AUC為0.94。

與隊列1類似，隊列2中AUC最低為Aβ1-42/1-40的，最高為NfL (圖4C)，可用于區分AD和FTD患者。可將NfL、GFAP和P -tau181作為AD與FTD的最佳鑒別診斷組合，其AUC為0.88。

 

四、AD versus DLB

在隊列1中區分AD和DLB患者時，AUC值最低為NfL，最高為p-tau181 (圖4B)。可將NfL、GFAP和P -tau181作為AD與DLB的最佳鑒別診斷組合，AUC為0.88。

在隊列2中，Aβ1-42/1-40的AUC最低，P -tau181的AUC最高(圖4D)，可用于區分AD和DLB。

圖4. 不同生物標志物的ROC曲線。

 

研究結論

1、 Simoa和IPMS 兩種平臺在通過檢測Aβ1-42/1-40比值來鑒別腦脊液淀粉樣蛋白陽性AD患者和陰性對照時結果相似。

2、結合患者的特征，如年齡、性別等，區別AD和FTD、AD和DLB的最佳血漿生物標志物為p-tau181，它與GFAP和NfL進行不同組合則具有更高的診斷價值。