乙型肝炎病毒Hepatitis B virus

是一種主要的全球公共衛生威脅，全球慢性感染者超過2.92億，其中包括中國的8600萬人。慢性HBV感染者患HBV相關肝病的風險較大，如肝硬化和肝細胞癌（HCC）。多重耐藥乙型肝炎病毒（MDR-HBV）在同一病毒基因組中有多個突變，這些突變賦予HBV對抗病毒藥物互補交叉的耐藥性，有可能導致治療困難和公共傳播。目前MDR-HBV的大樣本研究仍然缺乏數據，本文研究統計分析了2007年7月至2019年6月期間，在中國人民解放軍總醫院第五醫學中心（原名北京302醫院）采集的28236名患者的36500份血清樣本，通過Sanger測序法進行耐藥性檢測，以闡明多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學特征。

主要結果

本研究通過直接序列分析，0.81%（229/28236）的慢性乙肝患者中檢測到多重耐藥突變（MDR）�？寺�測序的檢出比例為0.67%。與MDR突變陰性患者相比，MDR突變陽性患者年齡更大（46歲對42歲，P<0.05），LAM/LdT、ADV和ETV的用藥史更多（68.2%對54.5%，87.1%對59.9%，45.2%對25.7%，均P<0.05），C型HBV比例最高。

對9名具有代表性的MDR突變陽性患者（NAs治療持續時間為43（33–103）個月）多個時間點的血清樣本進行縱向分析，了解患者用藥經歷與MDR突變的關系。

基于pTriEx-mod-1.1載體構建了各種突變或野生型RT基因，構建四個野生型（WT）和十個MDR突變菌株，對復制能力和耐藥性進行體外實驗。相對于野生型，10株耐多藥菌株的復制能力顯著低于野生型菌株。雖然突變增強了菌株的生存能力，但是也抑制了其復制能力。

本研究闡明了多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學特征，主要發現如下：

（1）接受NAs治療的患者中有0.67% （190 / 28236）出現多重耐藥HBV。
（2）因使用低遺傳屏障NAs藥物造成的連續NAs治療欠佳或失敗，是多重耐藥HBV的形成重要因素之一。
（3）共鑒定出16株耐多藥菌株，包括11株未報道的新菌株。
（4）多重耐藥HBV復制能力，與病毒基因組上的原發耐藥突變數量呈負相關。
（5）在體外，TDF/TDF+ETV在抑制MDR HBV復制方面優于ADV+ETV。本研究為多重耐藥HBV提供了新的見解，對HBV耐藥性的管理具有臨床意義。

原文：Liu Y, Chen R, Liu W, et al. Investigation of multidrug-resistancemutations of hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of chronic HBV-infectedpatients with treatment of nucleoside/nucleotide analogs[J]. Antiviralresearch, 2021, 189: 105058.

參考文獻

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