治療肥胖與精神疾病的前沿靶點5-HT2C受體結構功能及相關實驗介紹
5-HT2C受體屬于G蛋白偶聯受體（GPCRs）的超家族，它與配體5-HT（5-羥色胺）結合，能夠介導大腦和外周的大量生理過程。5-HT2C 受體被認為是治療肥胖和其他中樞神經系統（CNS）相關疾病，如癲癇、精神分裂癥和藥物濫用的一個有效藥物靶點。因此，開發5-HT2C激動劑作為潛在的抗肥胖和抗精神病藥物具有很大的前景。
5-HT2C結構與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經遞質，主要由色氨酸經過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經系統，在控制情緒、記憶增強和穩定睡眠周期等生物學行為中發揮了關鍵作用。
5-HT2C結構與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經遞質，主要由色氨酸經過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經系統，在控制情緒、記憶增強和穩定睡眠周期等生物學行為中發揮了關鍵作用。
除了中樞神經系統，5-HT也大量存在于外周神經系統中。越來越多研究表明，外周5-HT在感染、凝血、腫瘤、肝臟再生、自身免疫性疾病等多種生理病理過程中發揮著重要作用。
5-HT通常是與其受體結合發揮生物學功能的，5-HT受體有多個亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結合形成的信號通路。
5-HT通常是與其受體結合發揮生物學功能的，5-HT受體有多個亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結合形成的信號通路。
作為G蛋白偶聯受體（GPCRs）家族的一份子，5-HT2C主要負責調節人體情緒、食欲、記憶、睡眠、疼痛和成癮等多個重要的生理和心理狀態，也是抑郁癥，精神分裂癥，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標。
研究發現，中樞5-HT主要是通過作用于腦內5-HT2C受體從而起到調節食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會引起過度進食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內最常見的精神疾病之一，它嚴重影響患者的生活質量和社會功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機制。
研究發現，中樞5-HT主要是通過作用于腦內5-HT2C受體從而起到調節食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會引起過度進食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內最常見的精神疾病之一，它嚴重影響患者的生活質量和社會功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機制。
5-HT2CR通過調節nNOS-CAPON偶聯及SNARE復合物的組裝，影響神經遞質的釋放，進而調控神經元的E/I平衡來影響抑郁行為。這些發現不僅揭示了5-HT2C受體在抑郁癥中的關鍵作用，還為開發新型抗抑郁藥物提供了理論和實驗依據，為深入理解抑郁癥的機制和治療開辟了新方向。
5-HT2CR相關藥物研發
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經遞質的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾�。ㄈ绺哐獕�、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
5-HT2CR相關藥物研發
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經遞質的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾�。ㄈ绺哐獕�、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
Acomelatine（阿戈美拉�。�
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調節睡眠結構，改善睡眠質量，并在白天緩解興趣減退、動力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨特的MT激動和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關實驗
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細胞系，過度表達5-HT2C受體，用于檢測在受體激動劑刺激下而引起的細胞內IP-1水平的增加。
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調節睡眠結構，改善睡眠質量，并在白天緩解興趣減退、動力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨特的MT激動和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關實驗
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細胞系，過度表達5-HT2C受體，用于檢測在受體激動劑刺激下而引起的細胞內IP-1水平的增加。
參考文獻
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- Shi HJ, Xue YR, Shao H, Wei C, Liu T, He J, Yang YH, Wang HM, Li N, Ren SQ, Chang L, Wang Z, Zhu LJ. Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviours. Brain. 2024 Nov 4;147(11):3764-3779. doi: 10.1093/brain/awae143. PMID: 38701344.
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