雖然，脂質A（Lipid A）早就被認為是LPS的毒性中心，但是，該觀點在很長時間內并未被廣泛接受。對其結構的認識較為困難，因而明顯晚于對О鏈和核心部分的認識。

Miles和Pirie可能是最先認識到脂質成分的科學家。早在1939年，他們利用礦物酸處理馬耳他布魯桿菌LPS時，發現了一種類似脂質的沉淀物。當時，Miles和Pirie并沒有將這種物質稱為LPS，而被稱為天然抗原（native antigen）。最早提出脂質A名稱的是Westphal和Luderitz。1954年，科學家利用礦物酸處理未降解的多糖，獲得了一種不溶于二乙醚和石油醚，但易溶于氯仿和吡啶的物質，為了區分另一種甲酰胺提取的脂質成分，前者被稱為脂質A，后者被稱為脂質B。脂質B后來被證明是磷脂酰乙醇胺。后來的研究證實，用酸處理LPS可使2-酮-3脫氧辛酸（Kdo）與脂質A間連接發生斷裂，產生脂質A沉淀物。

1958年，美國Carl Niemann在研究大腸桿菌LPS時提出了脂質A的化學結構： D-G1CN，磷，和（R）-3-羥十四烷酸。Westphal和Luderitz也發現沙門菌脂質A含有同樣成分。1969年，Jobst Gmeiner分析Sminnesota Re突變株LPS，首次顯示脂質A含有一個D-G1CN二糖，二者β（1~6）互聯，在1'和4'位點上攜帶磷殘基。隨后在腸道桿菌和非腸道桿菌的LPS的脂質A均發現了同樣的結構。1983年，闡明了大腸桿菌脂質A完整的共價結構，分子量為1798。1990年，Chris RH Raetz通過生物合成脂質A進一步證實了脂質A的結構。