多巴胺1型受體調控焦慮行為的環路機制

瀏覽次數：1598　發布日期：2022-10-27　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

遞質多巴胺（DA）在調控情緒中發揮重要作用，主要通過多巴胺1型（D1）和2型受體（D2）發揮作用，D1受體激活腺苷酸環化酶并增加環磷腺苷水平，而D2受體則抑制腺苷酸環化酶活性。

腹側被蓋區（VTA）是中腦皮層邊緣多巴胺系統的起源，可投射到內側前額葉皮層、伏隔核、杏仁核等腦區。D2受體主要表達在VTA區域DA神經元的胞體、軸突和樹突上，調控焦慮和抑郁行為。而D1受體主要與認知功能相關。

2022年10月4日復旦大學腦科學研究院肖雷研究員在Molecular Psychiatry雜志上發表文章揭示VTA區域D1受體調控焦慮行為的環路機制。

1.D1受體雙向調控焦慮行為

與D2受體密集分布不同，D1受體在VTA區域分布稀疏，表達在該區域多種類型神經元上：48.8%多巴胺能神經元，24.4%抑制性神經元和43.1%興奮性神經元表達該受體

研究人員發現雌性和雄性小鼠VTA腦區注射D1受體激動劑后促進小鼠在曠場實驗中心區域停留時間，增加小鼠在開放臂的時間，表明抗焦慮效應，相反該區域注射D1受體抑制劑后或通過病毒降低D1受體表達后則引起焦慮樣行為障礙。

圖1：D1受體的促焦慮和抗焦慮作用

2.表達D1受體的不同類型神經元調控焦慮行為

光遺傳學技術急性激活或化學遺傳學技術慢性激活VTA腦區D1受體陽性神經元后促進小鼠在曠場實驗中心區域停留時間，增加小鼠在開放臂的時間，而慢性抑制該神經元后引起小鼠出現焦慮樣行為

進一步通過病毒分別特異性降低多巴胺能神經元并不影響小鼠在曠場實驗中心區域停留時間，但減少小鼠在開放臂的時間，降低興奮性神經元D1受體后小鼠在曠場實驗中心區域和開放臂的停留時間均減少，發揮促焦慮作用；而降低抑制性神經元D1受體后增加小鼠在曠場實驗中心區域和開放臂的停留時間，發揮抗焦慮作用。

圖2:表達D1受體的不同神經元類型差異性調控焦慮行為

3.VTA-隔核環路調控焦慮行為

研究表明VTA神經元投射到NAc、mPFC、外側隔核（LS）、基底外側杏仁核、腹側海馬調節情緒行為。病毒示蹤實驗也發現VTA區域D1受體陽性神經元也投射到上述腦區，只有光激活VTA區域D1受體陽性神經元投射LS的軸突促進小鼠在中心區域和開放臂的停留時間，發揮抗焦慮效應。

光激活VTA區域D1受體神經元后LS區域神經元活性增加，電生理記錄到LS區域突觸后電流，這種電流可被AMPA 受體拮抗劑所阻斷，這就表明VTA區域D1受體神經元通過釋放谷氨酸激活LS區域神經元。

逆行示蹤實驗表明LS區域神經元逆行投射到VTA區域主要與谷氨酸能神經元形成投射。藥理性阻斷LS區域AMPA 受體和NMDA受體活性后，激活VTA區域D1受體神經元并不引起抗焦慮效應，而阻斷LS區域D1受體活性后，激活VTA區域D1受體神經元仍能發揮抗焦慮效應。這些結果表明VTA區域D1受體神經元與LS區域形成谷氨酸能投射，調控焦慮樣行為。