神經性厭食癥是一種通過人為刻意節食等手段引起體重急劇下降為典型特征的進食性障礙。盡管其發病率低，但卻是神經精神疾病死亡率最高的疾病之一。

全基因組學發現神經性厭食癥患者基因位點突變最相關的神經元為中腦多巴胺 (DA) 和血清素 (5-HT) 能神經元。此外，神經性厭食癥患者多巴胺轉運蛋白 (DAT)水平升高，腦脊液中5-HT代謝物增加。腹側被蓋區 (VTA) 的多巴胺神經元（以下簡稱VTA-DA神經元后）調節進食和身體活動等動機行為。5-HT 主要由中縫背核 (DRN)神經元合成，調控飲食行為，5-HT類似物可誘發動物出現厭食性行為。

2022年5月美國貝勒醫學院徐勇研究團隊在Nature Neuroscience雜志上發表文章揭示了神經性厭食癥神經環路機制：腹側被蓋區多巴胺神經元投射到中縫背核血清素能神經元。

一、多巴胺受體1型抑制攝食行為，2型促攝食

已有研究表明VTA-DA神經元低頻率放電活動后通過激活多巴胺2型受體釋放低水平的多巴胺，而高頻放電活動通過激活多巴胺1型受體短暫釋放高水平的多巴胺。研究人員發現通過低頻（2Hz）光刺激VTA-DA神經元后能夠明顯抑制DRN-5-HT神經元活性，能夠促進饑餓小鼠的攝食行為。多巴胺2型受體阻斷劑可阻斷上述抑制神經元活性和促進攝食的作用。

圖1：不同強度刺激VTA-DA→DRN-5-HT環路調控攝食行為
 

而高頻刺激VTA-DA神經元后能夠明顯激活DRN-5-HT神經元活性，能夠抑制饑餓小鼠的攝食行為，多巴胺1型受體阻斷劑可阻斷激活神經元活性和抑制攝食的作用。這就表明低頻刺激VTA-DA→DRN-5-HT通過多巴胺2型受體促進攝食行為，高頻刺激該神經環路后通過多巴胺1型受體抑制攝食行為。
 

二、多巴胺受體由2型到1型引起神經厭食癥

通過光纖鈣成像技術發現神經厭食癥模型小鼠投射到DRN的VTA-DA神經元活性增加，慢性抑制其活性后能夠促進攝食，緩解厭食癥狀。

圖2：神經厭食癥模型小鼠DRN-5-HT神經元活性升高

正常小鼠在24小時禁食后DRN-5-HT神經元活性降低，在攝食后活性恢復。但在神經厭食癥模型小鼠DRN-5-HT神經元活性升高，即便攝食也不會改變這種神經元活性。抑制DRN-5-HT神經元活性或抑制5-HT合成后也能夠發揮改善其厭食癥狀。

研究人員通過病毒工具特異性敲除DRN腦區神經元多巴胺1型受體能夠促進神經厭食癥模型小鼠攝食，減少其死亡率。這種改善神經厭食癥模型小鼠癥狀的作用也發生在特異性敲除DRN-5-HT神經元多巴胺1型受體或注射多巴胺1型受體拮抗劑。

敲除DRN腦區神經元多巴胺2型受體后小鼠在經歷神經厭食訓練后并不會發展成為厭食癥。有意思的是，在該敲除小鼠放置轉輪自由跑步運動后出現體重減輕的癥狀。

總的來說，本文揭示了不同強度的激活VTA-DA后依賴于不同的受體引起DRN-5-HT活性差異性變化：弱刺激VTA-DA后依賴于多巴胺2型受體抑制DRN-5-HT神經元活性，促進攝食；強刺激VTA-DA后依賴于多巴胺1型受體激活DRN-5-HT神經元活性，抑制攝食。

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