​富含鳥嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四鏈體二級結(jié)構(gòu)。研究表明，G-四鏈體參與了一些關(guān)鍵的生物過程、各種人類遺傳疾病和癌癥。近年來，DNA G-四鏈體已經(jīng)成為抗癌藥物開發(fā)的新靶點。除此之外，G-四鏈體結(jié)構(gòu)也可以應(yīng)用于納米技術(shù)和組裝化學(xué)等領(lǐng)域。在分子水平上獲得G-四鏈體DNA與其靶向小分子相互作用的結(jié)合細(xì)節(jié)對其分子機制與功能調(diào)控的研究非常重要，同時能指導(dǎo)基于結(jié)構(gòu)的合理小分子藥物設(shè)計。

本研究發(fā)現(xiàn)，Pt-tripod能特異性靶向混合I型人體端粒G-四鏈體DNA，并能顯著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體DNA序列Tel26的動態(tài)結(jié)合。NMR實驗表明，Pt-tripod可以逐漸誘導(dǎo)人體端粒G-四鏈體Tel26形成多個“Pt-tripod-Tel26”復(fù)合物，包括單體、二聚和多聚G-四鏈體與Pt-tripod的復(fù)合物。研究團隊前期確定了其中兩個復(fù)合物的NMR結(jié)構(gòu)，分別是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

 

研究者將實驗數(shù)據(jù)與分子模擬方法結(jié)合起來，使用Discovery Studio中分子動力學(xué)程序Standard Dynamics Cascade程序?qū)��?fù)合物結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化和分析。鉑配合物與G-四鏈體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息為設(shè)計合成特異性靶向混合型人體端粒G-四鏈體的鉑合物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時對研究G-四鏈體DNA與小分子的動態(tài)結(jié)合以及小分子誘導(dǎo)多聚體G-四鏈體高級結(jié)構(gòu)的形成具有指導(dǎo)性意義。

為什么選擇Discovery Studio？
1. DS CHARMm基于哈佛的CHARMM模擬引擎，CHARMm不斷開發(fā)升級并增加最新的功能。利用經(jīng)典強大的CHARMm計算引擎及CHARMm系列力場，進行分子動力學(xué)模擬，動態(tài)研究蛋白、核酸、糖類、脂質(zhì)、多肽、小分子及相應(yīng)的復(fù)合物等多種分子在不同環(huán)境和狀態(tài)下的熱力學(xué)及動力學(xué)特性。
2. Discovery Studio中可基于CHARMm等一系列力場進行能量計算及能量優(yōu)化；
3. Discovery Studio應(yīng)用廣泛，操作簡便，圖形化界面十分友好，結(jié)果易于分析。

 

引用文獻：NATURE COMMUNICATIONS (2018) 9:3496  IF=11.878

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05810-4