纖維肌痛（FM）作為一種神秘慢性疼痛綜合征，困擾全球數(shù)億人群，其病因長期成謎。最新突破性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M患者的腸道菌群竟能直接向神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)射"疼痛信號"——移植患者菌群的小鼠不僅出現(xiàn)疼痛超敏，更重現(xiàn)了免疫激活、代謝紊亂等人類病理特征！這項(xiàng)研究首次證實(shí)腸道菌群是FM疼痛的核心驅(qū)動者，為改寫"無損傷性疼痛"的治療范式點(diǎn)燃希望。
 

研究思路
面對"無組織損傷的全身疼痛如何產(chǎn)生"這一難題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了三步破解策略：首先通過無菌小鼠模型移植FM患者菌群，排除宿主干擾驗(yàn)證菌群的因果作用；繼而采用多組學(xué)聯(lián)用技術(shù)（單細(xì)胞測序+代謝組學(xué)+神經(jīng)成像）捕捉菌群誘導(dǎo)的免疫-代謝-神經(jīng)三重風(fēng)暴；最后通過菌群置換療法（抗生素清除+健康菌群移植）實(shí)現(xiàn)疼痛逆轉(zhuǎn)，并在人類患者中開展開放性臨床試驗(yàn)，最終繪制出"菌群-膽汁酸-小膠質(zhì)細(xì)胞-疼痛"的完整信號軸。

研究方法及結(jié)果
1.FM患者腸道菌群紊亂與代謝失調(diào)
研究內(nèi)容：對比纖維肌痛（FM）患者與健康人腸道菌群組成及血清代謝物。

研究結(jié)果：
致病菌異常增殖：腸道內(nèi)肺炎克雷伯菌（K. aerogenes）等促炎菌群顯著增加
保護(hù)菌嚴(yán)重缺失：產(chǎn)有益代謝物的菌群（如Faecalibacterium）豐度大幅下降
循環(huán)致痛因子累積：血清中毒性代謝物咪唑丙酸（IPA）水平明顯升高，且與疼痛程度呈正相關(guān)趨勢

圖1 FM患者腸道菌群與代謝物失衡

2.移植FM菌群誘發(fā)疼痛超敏
研究內(nèi)容：將FM患者菌群移植至無菌小鼠體內(nèi)。

研究結(jié)果：
行為學(xué)表型復(fù)制：小鼠出現(xiàn)持續(xù)性機(jī)械痛覺超敏與熱痛覺敏感
脊髓免疫激活：脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化，神經(jīng)炎癥微環(huán)境形成

圖2  菌群移植成功構(gòu)建FM疼痛模型

3.肺炎克雷伯菌通過LPS直接驅(qū)動疼痛
研究內(nèi)容：單一定植K. aerogenes至無菌小鼠并清除LPS干預(yù)。

研究結(jié)果：
病原菌致病性確認(rèn)：定植該菌足以誘發(fā)疼痛敏感性增強(qiáng)
內(nèi)毒素核心作用：清除LPS后疼痛行為顯著緩解，證實(shí)其作為關(guān)鍵毒性介質(zhì)

圖3 K. aerogenes依賴LPS介導(dǎo)疼痛

4.代謝物IPA敏化傷害性神經(jīng)元
研究內(nèi)容：解析IPA對背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元興奮性的影響。

研究結(jié)果：
離子通道調(diào)控：IPA增強(qiáng)電壓門控鈉通道Nav1.8電流強(qiáng)度
神經(jīng)元超興奮：DRG神經(jīng)元鈣信號活動頻率顯著加快
遺傳學(xué)驗(yàn)證：Nav1.8基因缺失完全阻斷IPA的致痛效應(yīng)
 

圖4 IPA通過Nav1.8通道致神經(jīng)元超敏化 

5.TLR4通路介導(dǎo)中樞神經(jīng)炎癥
研究內(nèi)容：使用TLR4拮抗劑阻斷FM模型小鼠信號通路。

研究結(jié)果：
疼痛行為逆轉(zhuǎn)：TLR4抑制后機(jī)械痛閾明顯改善
膠質(zhì)細(xì)胞靜息：脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)顯著受抑
炎癥因子下調(diào)：促炎因子IL-1β等表達(dá)量大幅降低

圖5  TLR4信號驅(qū)動神經(jīng)炎癥性疼痛

6.益生菌多靶點(diǎn)治療效應(yīng)
研究內(nèi)容：補(bǔ)充共生菌Faecalibacterium prausnitzii（F. prau）干預(yù)FM模型。

研究結(jié)果：
鎮(zhèn)痛作用：疼痛行為學(xué)指標(biāo)全面改善
腸屏障修復(fù)：結(jié)腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)增強(qiáng)
抗炎協(xié)同：脊髓促炎因子釋放顯著減少，腸道有益代謝物增加

圖6  F. prau通過腸-腦軸多機(jī)制緩解疼痛 

研究結(jié)論
本研究首次鎖定腸道菌群為纖維肌痛疼痛的核心驅(qū)動者：FM菌群通過"三重打擊機(jī)制"——①膽汁酸代謝紊亂削弱內(nèi)源性鎮(zhèn)痛屏障、②小膠質(zhì)細(xì)胞活化放大脊髓疼痛信號、③表皮神經(jīng)重塑降低痛覺閾值——共同引爆全身疼痛風(fēng)暴。更關(guān)鍵的是，研究證實(shí)健康菌群移植可重置疼痛回路，為FM提供首個靶向腸-腦軸的治療方案。基于此，菌群-膽汁酸-小膠質(zhì)細(xì)胞軸成為黃金干預(yù)靶點(diǎn)：口服膽汁酸類似物（如UDCA）可快速緩解疼痛，糞菌移植療法則有望從根源改寫疾病進(jìn)程。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅破解了"無損傷性疼痛"的百年謎題，更開創(chuàng)了神經(jīng)免疫代謝交互研究的新紀(jì)元。

參考文獻(xiàn)：
Devlin BA, Nguyen DM, Ribeiro D, Grullon G, Clark MJ, Finn A, Ceasrine AM, Oxendine S, Deja M, Shah A, Ati S, Schaefer A, Bilbo SD. Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function. Immunity. 2025 Jun 26:S1074-7613(25)00249-3. doi: 10.1016/j.immuni.2025.06.002. Epub ahead of print. PMID: 40609535.

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