塑料已成為現(xiàn)代社會(huì)不可或缺的一部分，廣泛用于制造、包裝和醫(yī)療設(shè)備等應(yīng)用。然而，它們的廣泛使用導(dǎo)致了與塑料垃圾相關(guān)的環(huán)境污染問(wèn)題的出現(xiàn)。

Fig.1 Effects of prenatal exposure to PP-NPs on fetal cerebral cortical development (A) Schematic overview of the mouse experiment. (B-C) Transmission electron microscopy images and Particle size analysis of PP-NPs. (D) Representative HE staining of cerebral cortex sections. (E-F) Expression of TUJ1 in the cerebral cortex sections. (G-H) Expression of KI67 in the cerebral cortex sections. ^[1].

02 子代出現(xiàn)多種行為缺陷
神經(jīng)行為評(píng)估也同樣顯示，母體暴露子代存在顯著缺陷。研究者對(duì)母體暴露后的 6 周齡小鼠進(jìn)行了神經(jīng)行為測(cè)試。曠場(chǎng)試驗(yàn)中，PP-NPs 組在中央?yún)^(qū)停留時(shí)間降低41%（P<0.01），表現(xiàn)為疑似焦慮的狀態(tài)； rotarod 測(cè)試中，PP-NPs 組跌落潛伏期縮短58%（P<0.05），表明運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力降低；Morris 水迷宮測(cè)試中，PP-NPs 組第 4 天的逃避潛伏期延長(zhǎng)2.3倍（P<0.01），表明學(xué)習(xí)能力受損，平臺(tái)穿越次數(shù)減少67%（P<0.001），進(jìn)一步表明其空間記憶受到嚴(yán)重?fù)p害。
 

Fig.2 Effects of prenatal exposure to PP-NPs on neurobehavior in mouse offspring. (A-F) Open field test. (G) The average latency to fall in rotarod test. (H-L) Morris water maze test^[1].

03 腦類器官揭示PP-NPs 毒理
此外，研究者利用人源性體外類器官模型進(jìn)一步探索了 PP-NPs的毒理學(xué)。暴露于 PP-NPs 的人腦類器官表現(xiàn)出生長(zhǎng)和神經(jīng)元分化減少，50 μg/mL PP-NPs使類器官表面積縮小38%（P<0.001），關(guān)鍵神經(jīng)元標(biāo)志物如 TUJ1、MAP2和PAX6顯著下調(diào)。
 

Fig.3 PP-NPs inhibited growth and neuronal differentiation of human COs. (A) Schematic diagram of PP-NPs exposure on COs. (B) Morphological changes of COs in four groups on day 40. (C) Surface area of COs on day 40. (D-F) Expression of TUJ1 and CTIP2 in COs from four groups on day 40^[1].

04 分子機(jī)制解析
轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)1023個(gè)基因下調(diào)，其中310個(gè)與神經(jīng)活性配體-受體相互作用（NLRI）通路相關(guān)。分子對(duì)接和熒光共定位分析進(jìn)一步表明 CYSLTR1 和 PTH1R 是 PP-NPs 的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為納米塑料對(duì)發(fā)育中的大腦的毒理學(xué)影響提供了新的見解，并強(qiáng)調(diào)了采取預(yù)防措施以保護(hù)懷孕期間胎兒神經(jīng)發(fā)育的必要性。
 

Fig.4 Pathway enrichment analysis and expression of common DEGs in the NLRI pathway. (A) KEGG pathway enrichment analysis based on DEGs between PP-10 group and control group. (B) KEGG pathway enrichment analysis based on DEGs between PP-50 group and control group. (C-D) GSEA analysis of neuroactive ligand-receptor interaction pathway. (E) Heatmap of the common DEGs in NLRI signaling pathway. (F) RT-qPCR analysis of CYSLTR1, PTH1R, GIPR, EDN3, PENK, and NPVF mRNA^[1].

05 結(jié)論與展望
該研究首次闡明孕期吸入PP-NPs可通過(guò)抑制CYSLTR1/PTH1R 信號(hào)通路破壞胎兒神經(jīng)發(fā)育并導(dǎo)致后代神經(jīng)行為障礙。

使用小鼠模型和人腦類器官模型，該研究證明 PP-NPs 抑制神經(jīng)元分化和神經(jīng)干細(xì)胞的維持和增殖，損害認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，并改變參與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路。

雖然研究存在實(shí)驗(yàn)中使用的納米塑料的暴露劑量和持續(xù)時(shí)間可能與實(shí)際環(huán)境暴露水平不同等局限性，但其創(chuàng)新性地整合跨物種模型（小鼠模型和人腦類器官模型）和計(jì)算生物學(xué)方法，為評(píng)估納米塑料的健康風(fēng)險(xiǎn)提供了新思路。

南模生物提供的關(guān)鍵技術(shù)方法
人類大腦類器官的優(yōu)勢(shì)與構(gòu)建方法
1 腦類器官優(yōu)勢(shì)
源自人胚胎干細(xì)胞（ESC）或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的 3D 腦類器官已成為神經(jīng)毒性評(píng)估的新工具。

• 3D 類器官可復(fù)制其所代表的器官的細(xì)胞類型多樣性、組織結(jié)構(gòu)和功能。
• 腦類器官部分再現(xiàn)了胚胎大腦的發(fā)育，并概括了人腦中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和發(fā)育軌跡。
• 腦類器官已被用于評(píng)估環(huán)境污染物，可為人類的毒理學(xué)研究提供更契合的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，彌合動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)之間的轉(zhuǎn)化差距。

2 利用iPSC建立的腦類器官
通過(guò)利用 iPSC 誘導(dǎo)分化，腦類器官（COs）在第40天后有顯著的結(jié)構(gòu)特征，表現(xiàn)出致密的核心，邊緣顯示出光學(xué)半透明的狀態(tài)。COs 冷凍切片的免疫熒光分析顯示，類器官內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域由神經(jīng)祖細(xì)胞標(biāo)志物 PAX6（橙色）和神經(jīng)元標(biāo)志物 TUJ1（綠色）標(biāo)記。PAX6⁺ 神經(jīng)祖細(xì)胞位于心室區(qū)樣區(qū)域，而 TUJ1⁺ 神經(jīng)元位于心室區(qū)附近。此外，深層皮層神經(jīng)元標(biāo)志物 CTIP2 與皮質(zhì)板樣區(qū)域的 TUJ1 共表達(dá)，表明皮質(zhì)板層的形成。這些發(fā)現(xiàn)共同證實(shí)了成功產(chǎn)生具有不同神經(jīng)元層和分化區(qū)域的腦類器官。

Fig.5 Characterization of the human COs. (A) Protocol diagram of COs culture. (B) Morphological changes of COs at different time points (2, 5, 7, 10, 40, 60, 80 and 100 days). (C) Immunofluorescent staining of COs on day 40^[4].

iPSC體外疾病模型研究平臺(tái)
南模生物iPSC疾病研究模型平臺(tái)擁有多年培養(yǎng)干細(xì)胞的經(jīng)驗(yàn)和干細(xì)胞基因編輯技術(shù)，已建立穩(wěn)定的iPSC誘導(dǎo)系統(tǒng)，可提供高效的疾病研究模型。

iPSC體外疾病模型的優(yōu)勢(shì)：

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Reference：
1.Huang, F., You, H., Tang, X. et al. Early-life exposure to polypropylene nanoplastics induces neurodevelopmental toxicity in mice and human iPSC-derived cerebral organoids. J Nanobiotechnol 23, 474 (2025). https://doi.org/10.1186/s12951-025-03561-1

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。