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De Novo輔助的DIA同源序列檢索提升低豐度突變肽的鑒定

瀏覽次數(shù):431 發(fā)布日期:2025-6-5  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

數(shù)據(jù)非依賴采集(DIA)可通過劃分采集窗口,將所有檢測(cè)范圍內(nèi)的離子進(jìn)行碎裂和掃描,定量準(zhǔn)確性高、重現(xiàn)性好、蛋白質(zhì)組覆蓋深度廣,尤其適合低豐度肽段的檢測(cè)。但現(xiàn)有DIA數(shù)據(jù)分析方法主要依賴譜圖庫或直接數(shù)據(jù)庫搜索,但兩者均受限于數(shù)據(jù)庫中的已知肽段列表,難以發(fā)現(xiàn)由遺傳變異或突變產(chǎn)生的新生肽段。2025年5月30日,Bioinformatics Solutions Inc.發(fā)表了最新預(yù)印本文章 [1],介紹了一種直接從復(fù)雜的DIA譜圖中發(fā)現(xiàn)低豐度突變肽段的算法,同時(shí)嚴(yán)格控制FDR。

DIAVariants工作流程

如圖1所示,讀取數(shù)據(jù)后,首先進(jìn)行MS1特征峰提取,以識(shí)別電離肽段產(chǎn)生的具有明確同位素的可靠MS1信號(hào)響應(yīng)。接下來進(jìn)行PEAKS DIA數(shù)據(jù)庫搜索,將譜圖與參考蛋白質(zhì)序列庫比對(duì),篩選FDR小于1%的可信肽段,并基于保留時(shí)間和母離子 m/z與MS1特征峰關(guān)聯(lián)。
對(duì)數(shù)據(jù)庫匹配不可信的MS1特征峰,利用DIA de novo預(yù)測(cè)與關(guān)聯(lián)MS2最佳匹配的肽段序列。然后通過SPIDER算法,基于de novo預(yù)測(cè)的序列、MS1特征峰信息和參考序列校正測(cè)序錯(cuò)誤。SPIDER候選肽段中,僅保留包含1-2個(gè)突變位點(diǎn)的序列,下一步預(yù)測(cè)這些候選突變肽的索引保留時(shí)間(iRT),通過RT回歸模型轉(zhuǎn)換為實(shí)驗(yàn)RT,過濾掉預(yù)測(cè)iRT與實(shí)測(cè)RT差異顯著的突變肽段。最后,將候選突變肽與數(shù)據(jù)庫搜索得到的肽段合并構(gòu)建臨時(shí)譜圖庫,基于實(shí)測(cè)RT進(jìn)行PEAKS DIA譜圖庫搜索,通過Q值控制FDR。

圖片

圖1 DIAVariant方法流程

結(jié)果展示
PEAKS DIA直接數(shù)據(jù)庫搜索性能
下載兩個(gè)公開質(zhì)譜數(shù)據(jù)集(PXD046453、PXD050030),采用相同的database和參數(shù),分別使用PEAKS DIA DB search和DIANN2.1進(jìn)行分析,結(jié)果如表1所示,從定量蛋白數(shù)量、CV指標(biāo)來看,兩者在DIA蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的定量性能上,穩(wěn)定性和靈敏度均較高。
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表1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果對(duì)比

跨物種搜索驗(yàn)證DIAVariants特異性
在ABRF人類樣本(搜索小鼠數(shù)據(jù)庫)和MSV000095360小鼠樣本(搜索人類數(shù)據(jù)庫)的結(jié)果中,DIAVariant報(bào)告的肽段變體中85%以上可在本物種數(shù)據(jù)庫中被可信鑒定(q-value <0.01),驗(yàn)證了算法的高特異性(表2)。
表2 跨物種檢索結(jié)果

與蛋白基因組方法對(duì)比
Fierro-Monti等[2]曾對(duì)Hela細(xì)胞樣本進(jìn)行外顯子組測(cè)序,通過蛋白基因組的方法構(gòu)建了233個(gè)經(jīng)典蛋白變體,將其加入人類參考序列數(shù)據(jù)庫后,使用DIANN 1.8.1檢索到了相應(yīng)的DIA數(shù)據(jù),并通過同位素合成肽段和靶向驗(yàn)證,最終報(bào)告了6個(gè)肽段變體。我們下載了文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù),用DIAVariants直接分析,結(jié)果成功鑒定到了上述6條肽段變體的其中2條(LEQDLQQIQAK 和 NELSGALTGLIR)(表 3),并且額外發(fā)現(xiàn)426個(gè)低豐度潛在多肽變體。這些低豐度肽段因MS1信號(hào)弱,難以通過DDA數(shù)據(jù)檢測(cè),更加顯示了DIA-MS在低豐度肽段檢測(cè)中的優(yōu)勢(shì)。
表3 DIAVariants與蛋白基因組報(bào)道肽段對(duì)比。
小結(jié)
DIAVariant通過整合DIA數(shù)據(jù)庫搜索、從頭測(cè)序和同源校正,提供了一種高效、無偏的DIA數(shù)據(jù)突變肽段識(shí)別方法,可同時(shí)檢測(cè)參考數(shù)據(jù)庫內(nèi)的已知肽段和數(shù)據(jù)庫外的肽段變體,尤其適用于低豐度肽段和復(fù)雜遺傳變異的分析。該方法為蛋白質(zhì)組學(xué)中序列變體的發(fā)現(xiàn)提供了新工具,有望推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和癌癥新抗原研究的發(fā)展。但目前僅驗(yàn)證了1-2個(gè)氨基酸突變位點(diǎn),未涉及插入和缺失的情況,未來算法仍會(huì)繼續(xù)擴(kuò)展。

參考文獻(xiàn)
[1] Qiao, R., et al. (2025). "De Novo sequencing-assisted homology search for DIA data analysis enables low abundance peptide variants discovery." doi: https://doi.org/10.1101/2025.05.30.657054.
[2] Fierro-Monti, Ivo, et al. "Assessment of Data-Independent Acquisition Mass Spectrometry (DIA-MS) for the Identification of Single Amino Acid Variants." Proteomes 12.4 (2024): 33.
原文鏈接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.05.30.657054v1

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