2025年5月15日圣路易斯華盛頓大學(xué)Thomas Papouin團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表文章揭示去甲腎上腺素通過星形膠質(zhì)細(xì)胞，而不是神經(jīng)元來源，去甲腎上腺素受體信號(hào)調(diào)控突觸功能。
 

1、NE可通過α1腎上腺素能受體抑制興奮性突觸傳遞功能
離體腦片實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NE可顯著降低AMPAR依賴的局部興奮性突觸后電流，增加雙脈沖易化指數(shù)，表明突觸前遞質(zhì)釋放減少。利用DBH-cre小鼠示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)海馬腦區(qū)存在LC-NE輸入纖維，光激活這些纖維后也能降低AMPAR依賴的局部興奮性突觸后電流，增加雙脈沖易化指數(shù)，這種突觸抑制作用可被α1腎上腺素能受體拮抗劑阻斷，但α2和β類腎上腺素能受體拮抗劑并不影響上述結(jié)果，表明NE可通過α1腎上腺素能受體減少突觸前遞質(zhì)釋放抑制興奮性突觸傳遞功能。
 

圖1、NE可通過α1腎上腺素能受體抑制興奮性突觸傳遞功能

2、NE通過星形膠質(zhì)細(xì)胞甲腎上腺素受體信號(hào)調(diào)控突觸功能
基于星形膠質(zhì)細(xì)胞具有調(diào)控突觸功能，表達(dá)多種去甲腎上腺素受體，并能響應(yīng)NE活性變化等多種作用，研究人員推測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞可能參與NE調(diào)控突觸功能。為驗(yàn)證這一可能性，研究人員利用鈣離子指示劑結(jié)合雙光子顯微鏡成像技術(shù)觀察到NE以劑量依賴性方式增加海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性，α1腎上腺素能受體（α1-ARs）拮抗劑可阻斷這種增加。在抑制海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性升高后可阻斷NE引起的局部興奮性突觸后電流降低和雙脈沖易化指數(shù)增加。

為進(jìn)一步確定NE是直接通過神經(jīng)元來源的α1-ARs還是間接通過星形膠質(zhì)細(xì)胞α1-ARs發(fā)揮調(diào)控突觸功能，研究人員分別構(gòu)建特異性敲除神經(jīng)元α1-ARs小鼠（N-Adra1aKO小鼠）和敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞α1-ARs小鼠（A-Adra1aKO小鼠）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠和N-Adra1aKO小鼠海馬神經(jīng)元在接受NE處理后均出現(xiàn)局部興奮性突觸后電流降低和雙脈沖易化指數(shù)增加，A-Adra1aKO小鼠并不出現(xiàn)上述突觸抑制的作用，表明NE間接通過星形膠質(zhì)細(xì)胞，而不是直接通過神經(jīng)元來源，α1-ARs調(diào)控突觸功能。
 

圖2、NE通過星形膠質(zhì)細(xì)胞甲腎上腺素受體信號(hào)調(diào)控突觸功能

3、NE通過ATP-腺苷-A1R信號(hào)抑制突觸功能
已有研究表明NE可通過促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌ATP調(diào)控突觸功能。在海馬區(qū)域ATP很容易水解成腺苷，并作用于A1受體（A1Rs）。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)A1Rs選擇性拮抗劑可阻斷NE引起的突觸抑制作用，抑制P2X、P2Y、A2AR和A2BR信號(hào)并不發(fā)揮類似的阻斷作用。與特異性敲除突觸后神經(jīng)元A1Rs相比，敲除突觸前神經(jīng)元A1Rs后局部興奮性突觸后電流降低。腺苷脫氨酶（可將細(xì)胞外腺苷水解為肌苷）也可阻斷NE引起的突觸抑制作用。CD73（外-5′-核苷酸酶，NT5e）是一種外核苷酸酶，可催化 AMP 水解為腺苷和磷酸。敲除NT5e后顯著阻斷NE引起的突觸抑制作用，這些結(jié)果表明NE通過ATP-腺苷-A1R信號(hào)抑制突觸功能。
 

圖3、NE通過ATP-腺苷-A1R信號(hào)抑制突觸功能

參考文獻(xiàn)：Katheryn B. Lefton et al. ,Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses.Science388,776-783(2025).DOI:10.1126/science.adq5480

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