ADC有效載荷作用機制、旁觀者效應、相關毒性及藥物例子

二、拓撲異構酶抑制劑：DNA修復工地的"破壞者"
拓撲異構酶是控制DNA超螺旋結構的"維修工"，抑制劑則通過阻斷其修復機制引發DNA斷裂，最終誘導癌細胞凋亡。盡管拓撲異構酶抑制劑的效力比微管抑制劑低百倍，但ADC結構改良解決了這一問題：

喜樹堿（CPT）家族

• Enhertu®：搭載DXd（exatecan衍生物），DAR高達8，骨髓毒性顯著降低。
• PRO1184/PRO1160：采用親水連接子，突破疏水性限制，增強旁觀者效應。
• AZD8205：特有exatecan衍生物AZ'0132，靶向B7-H4，展現廣譜潛力。
• 伊立替康（Irinotecan）家族
• Trodelvy®：SN-38與TROP2抗體偶聯，獲批治療三陰性乳腺癌。
• IMMU-130/140：分別靶向CEACAM5和HLA-DR，拓展適應癥邊界。

拓撲異構酶2抑制劑示意圖

• HDP-101：靶向BCMA的ADC，誘導免疫原性細胞死亡，與免疫檢查點抑制劑協同增效。
• 其他探索：雷公藤甲素、HDAC抑制劑等轉錄調控分子，正在突破溶解度與毒性瓶頸。

• 拓撲異構酶2抑制劑：如PNU-159682，突破外排轉運限制。
• 激酶抑制劑：木黃酮偶聯物展現多靶點潛力。
• 雙彈頭設計：核素+細胞毒素、PROTAC技術等跨界組合。

結語：當"魔法子彈"裝上"智能彈頭"
ADC藥物的未來，屬于那些敢于突破傳統、擁抱創新的探索者。從拓撲異構酶抑制劑到RNA聚合酶抑制劑，從免疫刺激載荷到雙彈頭設計，每一類新型載荷都在拓展ADC的適應癥邊界。隨著技術迭代，ADC或將真正成為終結癌癥的"終極武器"——精準制導、智能殺傷、喚醒免疫，為人類開啟癌癥治療的新紀元。

產品信息


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