核酸藥物前沿方向：CAR-T、靶向mRNA、自擴增mRNA及環狀RNA

瀏覽次數：1508　發布日期：2022-2-25　來源：锘海生命科學

在上一期的內容中（mRNA疫苗的開發與挑戰），我們從四個方面談了一下對mRNA疫苗開發的了解。相信大家對mRNA疫苗已經更加的熟悉。

關于LNPs合成設備 —— 微流控設備，在實際應用中已長期證明其在合成方面的優異性能。為發掘其更多的使用價值，我們聚焦在了核酸藥物發展更前沿的領域。本期，小編將從四個方面介紹核酸藥物發展的前沿方向。分別為：CAR-T細胞治療、靶向mRNA治療、自擴增mRNA治療和環狀RNA治療。

CAR-T細胞治療

CAR-T細胞—嵌合抗原受體（CAR）細胞，是將免疫T細胞在體外進行基因重編程，使其表達能夠識別病變細胞上特定抗原的受體蛋白。此外，也可將T細胞靶向抗體修飾在LNPs表面，在體內產生短暫有效的CAR - T細胞。兩種制備方式有著相同的優異特性，即大大提升了T細胞的靶向性。CAR-T細胞治療對于多種疾病的醫治都有了實質性的突破，如白血病^（1）、心臟纖維化^（2）。

圖1.CAR-T細胞靶向過程圖

因其技術難度高、治療風險大、費用昂貴，CAR-T治療仍然作為其他常規治療方法無效后的最后手段。

靶向mRNA治療

mRNA治療的諸多優勢在上期內容中我們已經介紹過，然而，在其優勢背后還存在著一個較大的難題：靶向性。負載mRNA的LNPs被各種類型的細胞(特別是靜脈注射的肝細胞)內吞，對于除肝臟以外的器官幾乎沒有靶向能力等問題，成為了mRNA藥物多器官治療最大的障礙。
有研究表示，可以將PV1^（3）作為靶點，將表面修飾的LNPs靶向肺部。檢測結果表明，肺部的mRNA得到了預期的有效表達，這也證實了靶向遞送mRNA到肺部是一種治療肺部疾病的有效方法。同樣的靶向肺部，改變遞送方式是否可行呢？答案是肯定的。有肺纖維化小鼠模型研究表明，mRNA-LNP的肺部吸入^（4），成功的改善了小鼠的肺部功能。因此，肝臟外器官的靶向功能并非不可實現，找準位點、用對方式則可逐步攻破這一難題。

圖2.小鼠肺部靶向檢測圖

自擴增mRNA治療

自擴增mRNA（sa-mRNA）疫苗與普通mRNA疫苗最大的區別在于，其包含單鏈RNA的基因工程復制子，不僅能提供制造蛋白質的指令，還可以提供擴增mRNA 的指令。這也就這意味著，在同等條件下，使用更低的劑量，便可達到相同的免疫效果。

經過多年的科學探索，早期跡象表明sa-mRNA可用于預防和治療包括流感在內的多種傳染病。使用劑量小，免疫原性低等特點也吸引著更多的企業進行布局和研究。

環狀RNA治療

環狀mRNA是近年來新興的研究領域。與線性mRNA不同，環狀RNA是高度穩定的，共價閉合的環狀結構可以保護它免受外切酶介導的降解。有最新研究表明，SARS-CoV-2^（5）環狀RNA疫苗可以在小鼠脾臟內誘導強烈的T細胞免疫應答，而進一步的研究更是顯示，該環狀RNA疫苗能夠對恒河猴產生有效保護。

盡管環狀RNA疫苗具有熱穩定性好、編碼抗原表達量高以及適用性廣泛等優點，但僅有少數的環狀RNA被證明可以作為蛋白質翻譯模板，這也給其未來的研發及應用增添了較大的難度。
結論：專注于行業及市場的前沿方向，方能盡早行動，占據未來的主動優勢。以上四個前沿方向藥物的制備，我們的微流控設備皆能起到助力作用，為科研直至生產的全流程提供優質服務。

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納米藥物制備系統