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常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性(arRP)相關(guān)小鼠模型Rho KO小鼠的介紹

瀏覽次數(shù):353 發(fā)布日期:2025-5-27  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

視網(wǎng)膜色素變性(RP)是一組遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病,全球受影響人數(shù)超過(guò)150萬(wàn)。其主要病理特征為光感受器細(xì)胞進(jìn)行性凋亡,導(dǎo)致夜盲、視野縮窄,最終可能致盲 [1]。在眾多致病基因中,RHO基因突變是最常見(jiàn)的原因之一,尤其在常染色體顯性RP(adRP)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,這也是目前大多數(shù)RHO相關(guān)研究、小鼠模型開(kāi)發(fā)及療法探索的重點(diǎn)方向。而在少數(shù)情況下,RHO基因的純合功能缺失突變也可導(dǎo)致常染色體隱性RP(arRP),但針對(duì)此類(lèi)arRP的機(jī)制研究和模型開(kāi)發(fā)相對(duì)不足 [2]。為填補(bǔ)此空白,賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)并推出Rho KO小鼠模型。該模型通過(guò)模擬RHO功能缺失,為研究arRP的發(fā)病機(jī)制及開(kāi)發(fā)干預(yù)策略提供了有力工具。
 


圖1. 與視網(wǎng)膜色素變性(RP)相關(guān)的RHO基因突變類(lèi)型 [2]


RHO基因與視網(wǎng)膜色素變性(RP)
視網(wǎng)膜色素變性(RP)的全球發(fā)病率約為1/4000,其病理特征為視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞逐漸凋亡 [3]。患者初期通常表現(xiàn)為夜盲,隨后視野逐漸收縮(管狀視野),嚴(yán)重者可致完全失明。RHO基因是RP最常見(jiàn)的致病基因之一,其編碼的視紫紅質(zhì)(Rhodopsin)位于視桿細(xì)胞,與11-順式視黃醛結(jié)合形成感光色素,并在光照條件下啟動(dòng)視覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。作為G蛋白偶聯(lián)受體,視紫紅質(zhì)吸收光子后將光信號(hào)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)。這一過(guò)程不僅是暗視覺(jué)的基礎(chǔ),對(duì)于維持視桿細(xì)胞存活和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定亦至關(guān)重要 [4]
 


圖2. 視紫紅質(zhì)(Rhodopsin)蛋白的功能及不同突變類(lèi)型對(duì)其功能的影響 [2]

RHO基因突變是導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)具有遺傳多樣性的重要原因之一。目前已報(bào)道超過(guò)150種與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的RHO突變類(lèi)型。這些突變主要導(dǎo)致常染色體顯性RP(adRP,約占adRP病例的25%-30%),少數(shù)情況下也可引發(fā)常染色體隱性RP(arRP)或先天性靜止性夜盲癥(CSNB) [5]

其致病機(jī)制主要包括:

  • 功能獲得型(GOF)突變:此類(lèi)突變導(dǎo)致視紫紅質(zhì)蛋白錯(cuò)誤折疊或功能異常,對(duì)視桿細(xì)胞產(chǎn)生毒性,誘發(fā)細(xì)胞凋亡,最終引起adRP。例如,P23H突變可導(dǎo)致蛋白錯(cuò)誤折疊并滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER),觸發(fā)ER應(yīng)激,進(jìn)而引起細(xì)胞死亡[6]
  • 功能缺失型(LOF)突變:雙等位基因的功能喪失導(dǎo)致無(wú)法合成功能性視紫紅質(zhì),進(jìn)而引起視桿細(xì)胞外段退化,最終發(fā)展為arRP[2, 5-6]


圖3. 與常染色體顯性RP(adRP)相關(guān)的RHO基因突變 [2]

賽業(yè)生物Rho KO小鼠模型
以往關(guān)于RHO基因突變的小鼠研究多聚焦于adRP,特別是P23H突變模型,這些模型主要用于模擬顯性遺傳模式下的蛋白毒性機(jī)制 [2, 7-8]。然而,為了深入研究由RHO功能完全缺失引起的arRP,并評(píng)估旨在恢復(fù)或替代視紫紅質(zhì)功能的療法,功能缺失型動(dòng)物模型不可或缺。賽業(yè)生物全新推出的Rho KO小鼠(產(chǎn)品編號(hào):C001700)通過(guò)完全敲除內(nèi)源性Rho基因,阻斷了視紫紅質(zhì)的表達(dá),精確模擬了由RHO無(wú)效突變(null mutation)引起的病理狀態(tài)。這一純合敲除模型忠實(shí)再現(xiàn)了人類(lèi)arRP中視紫紅質(zhì)缺失的表型,是研究此類(lèi)隱性遺傳視網(wǎng)膜疾病的重要工具。

其關(guān)鍵表型特征包括

  • 視網(wǎng)膜外核層(ONL)變薄

在8周齡時(shí),Rho KO小鼠的視網(wǎng)膜外核層(ONL)厚度明顯下降,表明視桿細(xì)胞嚴(yán)重喪失,反映出顯著的視網(wǎng)膜退化。

圖4. 8周齡純合Rho KO小鼠和野生型小鼠(WT)眼底形態(tài)(Fundus)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和熒光素眼底血管造影(FFA)檢測(cè)結(jié)果。

 

  • 視網(wǎng)膜電圖(ERG)異常

視網(wǎng)膜電圖(ERG)檢測(cè)顯示,該模型小鼠在暗適應(yīng)和明適應(yīng)條件下的a波、b波波幅均顯著低于野生型對(duì)照,提示感光細(xì)胞功能受損,電生理活性下降。

 

圖5. 8周齡野生型小鼠(WT)和純合Rho KO小鼠眼部ERG檢測(cè)結(jié)果。

 

綜上所述,賽業(yè)生物的Rho KO小鼠模型(產(chǎn)品編號(hào):C001700)成功模擬了由RHO基因功能完全缺失導(dǎo)致的嚴(yán)重視網(wǎng)膜退行性病變。該模型表現(xiàn)為顯著的光感受器細(xì)胞丟失(ONL變薄)和視網(wǎng)膜電生理功能?chē)?yán)重受損(ERG波幅降低)。此模型不僅為研究arRP等隱性遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病機(jī)制提供了有力工具,更為評(píng)估基因治療、細(xì)胞治療等新型干預(yù)策略構(gòu)建了重要的臨床前研究平臺(tái)。此外,賽業(yè)生物亦提供多種眼科疾病研究模型,包括野生型(WT)及攜帶經(jīng)典P23H突變?nèi)嗽椿疪HO基因的adRP小鼠模型等,以滿(mǎn)足針對(duì)不同類(lèi)型視網(wǎng)膜疾病的研究需求。

參考文獻(xiàn)

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  • Hofmann L, Palczewski K. The G protein-coupled receptor rhodopsin: a historical perspective. Methods Mol Biol. 2015;1271:3-18.
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  • Barwick SR, Smith SB. Comparison of Mouse Models of Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa Due to the P23H Mutation of Rhodopsin. Adv Exp Med Biol. 2023;1415:341-345.
  • Vasudevan S, Senapati S, Pendergast M, Park PS. Aggregation of rhodopsin mutants in mouse models of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nat Commun. 2024 Feb 16;15(1):1451.
發(fā)布者:賽業(yè)(蘇州)生物科技有限公司
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標(biāo)簽: arRP 小鼠模型
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