在細(xì)胞的微觀世界里，線粒體如同精密運(yùn)轉(zhuǎn)的能量工廠，而一種名為 "琥珀酰化修飾" 的生物化學(xué)過程，正逐漸揭開其調(diào)控能量代謝的神秘面紗。這種由代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的賴氨酸修飾，如同細(xì)胞內(nèi)的 "分子開關(guān)"，在腫瘤、肝臟疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出非凡的調(diào)控力量，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究開辟了全新的視角。

一、從偶然發(fā)現(xiàn)到機(jī)制解密：琥珀酰化的前世今生
2010年，芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)突破性研究，首次將琥珀酰化修飾（Lysine succinylation，Ksucc）帶入科學(xué)界的視野。與傳統(tǒng)的甲基化、乙酰化修飾不同，這種新型翻譯后修飾能引發(fā)更顯著的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能改變，其底物琥珀酰輔酶 A 的獨(dú)特來源 —— 線粒體三羧酸循環(huán)（TCA 循環(huán)），賦予了它與能量代謝的天然聯(lián)系。

Illustration of chemical structures of lysine, acetyllysine, succinyllysine and methylmalonyllysine residues.

早期研究認(rèn)為，琥珀酰化是線粒體內(nèi)依賴琥珀酰輔酶 A 濃度和 pH 值的非酶促過程。然而隨著研究深入，一個(gè)復(fù)雜的酶調(diào)控網(wǎng)絡(luò)逐漸清晰：p300/CBP、α-KGDHC 等作為 "書寫者"（Writer）催化修飾發(fā)生，而 SIRT5、SIRT7 等 "橡皮擦"（Eraser）則負(fù)責(zé)動(dòng)態(tài)去除修飾。這種非酶促與酶促機(jī)制的協(xié)同作用，揭示了細(xì)胞內(nèi)代謝調(diào)控的精細(xì)平衡。

二、多領(lǐng)域探索：琥珀酰化修飾的廣泛調(diào)控作用
（一）腫瘤戰(zhàn)場(chǎng)的代謝調(diào)控新靶點(diǎn)
在腫瘤研究領(lǐng)域，琥珀酰化修飾展現(xiàn)出雙重調(diào)控角色：

• 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：KAT2A 與 α-KGDH 復(fù)合體形成的核內(nèi)琥珀酰轉(zhuǎn)移酶，通過提升組蛋白 H3K79 琥珀酰化水平，精準(zhǔn)調(diào)控基因表達(dá)并促進(jìn)腫瘤生長。
• 肝癌：OXCT1 作為新型琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶，通過修飾 LACTB K284 位點(diǎn)抑制其蛋白酶活性，增強(qiáng)線粒體功能從而推動(dòng)肝癌進(jìn)展。
• 肺腺癌：SUCLG2 的琥珀酰化修飾通過抑制泛素化降解，增強(qiáng)蛋白穩(wěn)定性并誘導(dǎo)線粒體代謝重編程，成為腫瘤代謝調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

Succinate and succinylation in immunity. (A) The scheme of the TCA cycle. (B) Succinate and succinylation play multi faceted roles in the tumor microenvironment including macrophage (TAM, tumor-associated macrophage) polarization, T cell growth and differentiation, dendritic cell antigen processing capacity, follicular B cell activation and B cell antibody response, and tumor metastasis.

（二）肝臟代謝的分子密碼
在肝臟疾病研究中，琥珀酰化修飾揭示了代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制：

• 尿素循環(huán)：SIRT5 缺失導(dǎo)致 ASS1 K112 琥珀酰化水平升高，直接影響氨解毒功能，為高氨血癥的治療提供新方向。
• 急性肝損傷：SIRT5 通過去琥珀酰化 ALDH2 K385 位點(diǎn)，恢復(fù)其酶活性并抑制線粒體氧化應(yīng)激，成為乙酰氨基酚中毒的潛在保護(hù)機(jī)制。

（三）神經(jīng)退行性疾病的微觀線索

阿爾茨海默病（AD）研究中，琥珀酰化修飾揭示了全新的分子病理機(jī)制：

• AD 患者腦組織中，tau 蛋白與 APP 的琥珀酰化水平改變與疾病進(jìn)展呈動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)，線粒體蛋白的廣泛修飾提示能量代謝紊亂的核心作用。
• 鎘暴露誘導(dǎo)的 AD 樣病理中，SIRT5 通過去琥珀酰化 RAB7A 維持自噬流正常，為重金屬神經(jīng)毒性的干預(yù)提供了靶點(diǎn)。

（四）代謝性疾病的能量代謝重塑

在糖尿病性心肌病研究中，SIRT5 通過去琥珀酰化 CPT2 K424 位點(diǎn)，恢復(fù)脂肪酸代謝關(guān)鍵酶活性，有效緩解心肌脂毒性，為代謝性心臟損傷提供了代謝調(diào)控新策略。

（五）植物逆境的生存策略

植物研究領(lǐng)域同樣展現(xiàn)了琥珀酰化修飾的跨物種調(diào)控魅力：棉花應(yīng)對(duì)黃萎病感染時(shí)，GhPSB27 蛋白的 Khib/Ksuc 雙重修飾通過調(diào)節(jié)光合作用與活性氧代謝，實(shí)現(xiàn)抗病性與產(chǎn)量的平衡，為作物改良提供了新視角。

三、未來展望：從單一修飾到網(wǎng)絡(luò)調(diào)控
隨著質(zhì)譜技術(shù)的革新，琥珀酰化修飾的研究已從單一靶點(diǎn)分析邁向系統(tǒng)生物學(xué)層面。當(dāng)前研究熱點(diǎn)正逐漸聚焦于修飾間的 "串?dāng)_"（Crosstalk）：如 SUCLG2 的琥珀酰化通過抑制泛素化增強(qiáng)穩(wěn)定性，揭示了翻譯后修飾網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜互作。這種多維度調(diào)控機(jī)制的解析，將為疾病治療提供更立體的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。

作為修飾抗體領(lǐng)域的超勢(shì)力新星，杭州斯達(dá)特依托專有兔單B細(xì)胞抗體開發(fā)平臺(tái)，自主開發(fā)的琥珀酰化泛抗體（貨號(hào)：S0B1272）具有特異性強(qiáng)，親和力強(qiáng)，批件穩(wěn)定性一致等優(yōu)勢(shì)，可為國內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)提供精準(zhǔn)的修飾研究解決方案。

在生命科學(xué)的版圖上，琥珀酰化修飾如同一塊關(guān)鍵拼圖，正在線粒體能量代謝與疾病調(diào)控的畫卷中勾勒出清晰的輪廓。隨著研究的深入，這個(gè)曾經(jīng)的 "新型修飾" 有望成為連接代謝紊亂與疾病發(fā)生的核心樞紐，為人類攻克重大疾病提供源源不斷的創(chuàng)新靈感。從細(xì)胞能量工廠到疾病治療前線，琥珀酰化修飾的探索之旅，正引領(lǐng)我們走向更精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)未來。

Reference：
1、Zhang, Z., Tan, M., Xie, Z. et al. Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol 7, 58–63 (2011). https://doi.org/10.1038/nchembio.495
2、https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.10.028

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