哮喘相關動物模型的介紹及其在探究哮喘新療法中的應用
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等）及細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，具有異質(zhì)性和氣道高反應性特征。其核心病理表現(xiàn)為氣道炎癥、氣道重塑及可變性氣流受限，臨床以反復發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽等癥狀為主，常在夜間或凌晨加重，多數(shù)患者可經(jīng)治療緩解[1]。
圖1. IL-4和IL-13在哮喘病生理學中的多重作用[2]
哮喘核心發(fā)病機制涉及嗜酸性粒細胞異常活化釋放陽離子蛋白、肥大細胞脫顆粒，以及氣道上皮細胞、T淋巴細胞亞群等免疫活性細胞介導的級聯(lián)反應，形成以IL-4/IL-5/IL-13為主導的Th2型免疫應答，最終引發(fā)粘液高分泌、氣道重塑及IgE合成等典型病理改變。遺傳易感性（超過100個易感基因位點）、表觀遺傳調(diào)控（DNA甲基化修飾）與環(huán)境暴露（過敏原/污染物/呼吸道感染）構(gòu)成哮喘的"三重互作網(wǎng)絡"。特別值得關注的是，氣道重塑引發(fā)的不可逆性氣流阻塞已成為當前臨床治療難點——現(xiàn)有藥物對氣道基底膜增厚、平滑肌增生等結(jié)構(gòu)性改變的干預效果有限，這驅(qū)動著針對TSLP、IL-33等新型生物靶點的藥物研發(fā)[3]。
南模生物哮喘相關動物模型
優(yōu)質(zhì)的哮喘疾病模型是藥物評價的良好工具，常用的造模方式是采用屋塵螨提取物（HDM）、卵清蛋白（OVA）等構(gòu)建小鼠哮喘模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評價平臺自主研發(fā)了多種哮喘小鼠模型，在不同品系（C57BL/6，hIL4/hIL4R mice，BALB/c）中進行了驗證，可用于哮喘治療藥物的藥效評價。部分數(shù)據(jù)如下：
/ 基于hIL4/hIL4R人源化小鼠的哮喘模型及Dupilumab單抗的藥效研究 /
圖1. 基于hIL4/hIL4R小鼠構(gòu)建HDM誘導的哮喘模型。
圖2. HDM誘導的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型的體重。
圖3. HDM誘導的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45+細胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細胞；（C）嗜酸性粒細胞占CD45+細胞的比例；（D）血清總IgE濃度。
圖4. HDM誘導的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）H&E染色代表圖。（B）病理評分結(jié)果。
圖5. HDM誘導的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）PAS染色代表圖。（B）支氣管黏液評分。
/ OVA誘導的BALB/c小鼠哮喘模型及Dexamethasone藥效研究/
圖6. OVA誘導的BALB/c小鼠哮喘模型。
圖7. OVA誘導的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）體重；（B）體重變化。
圖8. OVA誘導的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45+細胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細胞；（C）嗜酸性粒細胞占CD45+細胞的比例；（D）血清總IgE濃度。
圖9. OVA誘導的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）肺部H&E及PAS染色；（B）炎癥細胞浸潤評分；（C）支氣管黏液評分。
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Reference：
[1] Martinez FJ, Collard HR, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17074. Published 2017 Oct 20. doi:10.1038/nrdp.2017.74
[2] Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Allergy. 2014;7:123-130. Published 2014 Sep 4. doi:10.2147/JAA.S52387
[3] Durrant, D.M.and D.W.Metzger,Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol Invest, 2010.39(4-5):p.526-49
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。
