炎癥性腸病免疫系統人源化小鼠模型造模方法介紹及應用
炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是消化道組織長期（慢性）炎癥疾病的統稱，其中最主要的兩種類型是潰瘍性結腸炎和克羅恩病。
1.克羅恩病(Crohn’s disease，CD)：一種慢性透壁性炎癥性腸病 ，通常累及末端回腸和結腸，但也可發生在胃腸道任何部分。癥狀包括腹瀉和腹痛。可發生膿腫、內瘺、外瘺和腸梗阻。
2.潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)：發生于結腸黏膜慢性炎癥性、潰瘍性疾病，典型癥狀為血性腹瀉。潰瘍性結腸炎患者罹患結腸癌的長期危險高于無潰瘍性結腸炎人群。
IBD 的致病機理尚不明確， 研究表明易感基因、免疫系統、外界環境和腸道微生物等多種因素均與疾病發生相關。另外 IBD 也與遺傳因素有關，在有家人患病的人群中 IBD 發病更為普遍。但是，多數 IBD 患者并沒有這種家族病史。
IBD 中的先天性和適應性免疫細胞活化[1]
IBD的免疫療法
目前，IBD的療法主要是針對多種促炎因子，通過抑制炎癥反應而緩解癥狀。可用于IBD免疫治療的全球獲批藥物有以下七種，均為抗體類藥物，主要針對靶點為TNF、IL23、ITGA4&ITGB7等。
除上述靶點外，TL1A因其獨特的作用機制在炎癥性反應等方面發揮重要作用，已成為潰瘍性結腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點。
TL1A（TNF樣配體1A）也稱為TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族成員。它在不同的免疫細胞中表達，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞，以及非免疫細胞，例如滑膜成纖維細胞和內皮細胞中表達。研究發現，TL1A在自免疫疾病中異常表達，并參與類風濕性關節炎、銀屑病和炎癥性腸病等自身免疫性疾病。
TL1A在免疫反應的關鍵作用[2]
針對TLIA的靶向治療方式目前主要是單克隆抗體，目前，全球范圍內尚未有針對TL1A的藥物獲得批準上市，有許多抗體正在在臨床研究中。
TL1A抗體藥物研究進展[3]
南模生物一直專注于疾病小鼠模型研究，基于不同誘導方法建立了多種穩定的IBD疾病模型，助力相關藥物開發。下面以TNBS誘導的PBMC免疫重建IBD小鼠模型為例做簡單介紹。
小鼠背景：M-NSG重度免疫缺陷小鼠
造模方法：尾靜脈注射人源PBMC進行人源免疫系統重建，使用TNBS對小鼠進行直腸給藥。
驗證數據：PBMC體外靶標篩選
Fig1.Donor Screening in vivo.
TNBS誘導的IBD小鼠模型及Anti-TL1A抗體藥效數據
Fig2.TNBS induced IBD model in PBMC construction model. (A) DAI score (B) Body weight change.
Fig3.TNBS induced IBD model in PBMC construction model. (A) DAI score (B) Body weight change (D) Colon weight. (E) Colon length. (F) Colon weight/length.
Fig4.TNBS induced IBD model in PBMC construction model. (A) Representative HE images. (B) Histopathology score.
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Reference：
[1]Neurath, M.F. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nat Immunol 20, 970–979 (2019). https://doi.org/10.1038/s41590-019-0415-0
[2]Bamias G, Menghini P, Pizarro TT, Cominelli F. Targeting TL1A and DR3: the new frontier of anti-cytokine therapy in IBD. Gut. 2025 Mar 6;74(4):652-668. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332504. PMID: 39266053; PMCID: PMC11885054.
[3]Solitano V, Jairath V, Ungaro F, Peyrin-Biroulet L, Danese S. TL1A inhibition for inflammatory bowel disease treatment: From inflammation to fibrosis. Med. 2024 May 10;5(5):386-400. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.010. Epub 2024 Apr 3. PMID: 38574740.
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