本文來源于：細胞基因研究圈

CAR-T細胞療法，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種將患者的免疫細胞進行改造，使其能夠更有效地攻擊癌細胞的治療方法。其基本原理是通過基因編輯技術，將特定的受體蛋白（如CD19）導入患者的T細胞中，使之具備識別并攻擊腫瘤細胞的能力。

這一療法在某些血液癌癥的治療中取得了顯著療效，然而，一直以來，它都依賴于患者自身的細胞，缺乏更為廣泛的適用性，且存在不可控性這一大風險。

CAR-T細胞不受控地增殖可能會觸發細胞因子釋放綜合征（CRS），這種炎癥因子在體內的釋放會導致從輕度發燒到危及生命的器官衰竭等多種毒性。

為了解決這些問題，我國學者在CAR-T細胞中引入了“開/關”概念，通過一系列創新性的研究，實現了對CAR-T細胞活性的精準控制。

“開/關”概念

CAR-T細胞療法的不可控性主要體現在兩個方面：

一是CAR-T細胞在體內過度增殖，可能引發細胞因子風暴等嚴重副作用；二是CAR-T細胞可能攻擊非目標細胞，導致脫靶效應。

為了解決這些問題，研究者們才提出了在CAR-T細胞中引入“開/關”的概念，即設計一個可以調控CAR-T細胞活性的系統，使CAR-T細胞在需要時能夠啟動，在不需要時能夠關閉，從而實現對其活性的精準控制。

這一概念的提出對于CAR-T細胞療法的發展具有重要意義，它解決了CAR-T細胞療法的安全性問題，通過控制CAR-T細胞的活性，可以顯著降低其引發副作用的風險。

其次，它提高了CAR-T細胞療法的適用性，使得這一療法可以更加廣泛地應用于不同類型的癌癥治療。

往深了想，它也推動了CAR-T細胞療法向智能化、精準化方向發展，為未來的癌癥治療提供了新的思路和方法。

藥物干預的“開關”機制

研究人員設計了一種FITC-HM-3的雙功能分子，可以提升CAR-T細胞識別和分辨癌細胞以及正常細胞的能力，并且可以控制CAR-T細胞的活性和細胞殺傷作用。

另一種方法則是通過使用TITC-葉酸的偶聯物設計了一個中間開關，可以增加或者降低CAR-T細胞在肺癌治療中的殺傷作用。

“自殺開關”

在CAR-T細胞中加入“自殺開關”，例如將搭載iCasp9自殺基因導入到CAR-T細胞中，使得研究人員可以消除異常激活的CAR-T細胞。另一項研究中，研究人員將帶有RQR8的自殺基因導入到了CAR-T細胞中，以實現對CAR-T細胞激活的控制

基于小蛋白標簽的“開關”系統

權威學術期刊《科學轉化醫學》發表了一項關于CAR-T細胞療法的新研究，該研究由美國一支頂尖科研團隊完成，他們設計了一套創新的“開關”系統，旨在可逆地調節CAR-T細胞的活性，進而提升該療法的安全性。

科研團隊創造了一種獨特的分子開關，用以精準調控CAR-T細胞的活性。這一調控策略頗為巧妙，僅需利用一種常見的抗癌藥物——來那度胺，便能實現對CAR-T細胞活性的控制。

在構建這一分子開關的過程中，研究人員采納了一項前沿技術——靶向蛋白降解。在細胞內部，不必要的或異常蛋白質會被標記上特定的標簽，隨后被送往類似“垃圾處理中心”的區域進行降解。而來那度胺等少數藥物能夠利用這一途徑，靶向并降解特定的蛋白質。

基于這一機制，研究人員對一個小蛋白標簽進行了改造。當這個降解標簽被附加到CAR上時，在給予來那度胺的條件下，被標記的CAR會被降解，從而阻斷T細胞對癌細胞的識別。

由于T細胞會持續制造CAR蛋白，當停止使用來那度胺后，新生成的CAR蛋白會逐漸積累，使CAR-T細胞恢復其抗腫瘤功能。這種“關閉型”系統允許患者在必要時暫時關閉體內的CAR-T細胞，以降低短期內的毒性反應，同時不影響長期的療效。

此外，研究人員還進一步改造了與來那度胺相互作用的蛋白質，構建了一個“開啟型”CAR系統。這一系統具備更高的安全性，因為T細胞的激活需要同時依賴來那度胺和靶抗原的存在。

因此，只有在施加藥物期間，CAR-T細胞才能識別和攻擊腫瘤細胞，從而實現了對T細胞激活時間的精確控制。

這一開啟型CAR-T細胞在治療對來那度胺敏感的多發性骨髓瘤等癌癥時，能夠協同免疫細胞和控制它們的藥物，共同發揮強大的攻擊效應。

結語

這些“開/關”概念的引入，旨在提高CAR-T細胞療法的安全性和有效性，減少副作用，成為了CAR-T細胞療法研究中的一個重要方向。