文章來源：談思生物

在對抗腫瘤的過程中，如果治療手段在消滅腫瘤細(xì)胞的同時對正常細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害，顯然不是理想的策略。無論是傳統(tǒng)的化療還是新興的免疫療法，它們在攻擊腫瘤細(xì)胞時都可能波及到體內(nèi)的健康細(xì)胞，導(dǎo)致“誤傷”和不良反應(yīng)。

如何精確區(qū)分腫瘤細(xì)胞與健康細(xì)胞，對于CAR-T細(xì)胞療法的研究者而言，是一個至關(guān)重要的挑戰(zhàn)。CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過基因工程改造的免疫細(xì)胞，其表面的嵌合抗原受體（CAR）能夠識別腫瘤細(xì)胞特有的抗原，從而實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。然而，非腫瘤組織有時也會表達(dá)相同的抗原，這可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)非腫瘤組織的靶向毒性。

最近，《自然》雜志上發(fā)表了加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Kole Roibal博士與2024年諾貝爾化學(xué)獎得主David Baker教授合作的一項研究成果，他們開發(fā)了一種可定制的受體——合成膜內(nèi)蛋白水解受體（簡稱SNIPR），這種受體能夠確保CAR-T細(xì)胞僅在特定環(huán)境下，如腫瘤微環(huán)境中被激活，從而精確識別并攻擊癌細(xì)胞，減少對非腫瘤組織的毒性。

研究者認(rèn)為，這項技術(shù)有望帶來更精確、更安全的抗癌治療方法，并且這種方法還有潛力被用來開發(fā)針對其他類型疾病的新型靶向治療策略。

早在2016年，論文的共同通訊作者Kole Roibal博士及其團(tuán)隊就開發(fā)出了一種名為synNotch受體的傳感器。這種受體能夠被嵌入細(xì)胞中，進(jìn)而控制細(xì)胞的行為和功能，例如引導(dǎo)T細(xì)胞執(zhí)行特定任務(wù)：識別同時表達(dá)腫瘤抗原A和B的細(xì)胞，并僅在這種情況下激活T細(xì)胞的殺傷機(jī)制。本質(zhì)上，synNotch受體是基于天然Notch受體的一種工程化改造版本，它的一部分位于細(xì)胞外，用于識別特定的目標(biāo)，如腫瘤特異性抗原；而另一部分位于細(xì)胞內(nèi)，一旦受體被激活，其胞內(nèi)部分就會進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而激活或抑制特定基因的表達(dá)——比如控制CAR表達(dá)的基因。這種方法在很大程度上減少了非特異性的靶向效應(yīng)。

▲synNotch示意圖

這項新研究中的SNIPR是synNotch受體的“進(jìn)階版”，它經(jīng)過了進(jìn)一步的工程改造。SNIPR的胞外部分不僅能夠被細(xì)胞表面的標(biāo)記激活，還新增了被可溶性配體激活的能力，這意味著它能夠檢測細(xì)胞周圍環(huán)境中的任何感興趣的自由漂浮分子，例如腫瘤環(huán)境中的免疫信號分子。當(dāng)SNIPR與特定的分子結(jié)合后，多個受體會聚集并觸發(fā)內(nèi)吞作用，翻轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)部，并在pH依賴性條件下發(fā)生切割。一個細(xì)胞內(nèi)插入的多個SNIPR可以影響多個不同的基因，或者以不同的方式影響同一個基因，從而調(diào)節(jié)基因的活性。

基于這一原理，定制化的SNIPR能夠確保細(xì)胞在特定環(huán)境中執(zhí)行特定的任務(wù)，比如釋放藥物、激活免疫反應(yīng)或向其他細(xì)胞傳遞信號分子等。

在《自然》雜志發(fā)表的這篇論文中，研究團(tuán)隊將新設(shè)計的SNIPR受體整合到了CAR-T細(xì)胞中，并設(shè)定了SNIPR受體由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF激活的條件。這兩種免疫分子在腫瘤周圍的濃度通常較高。因此，裝備了SNIPR的CAR-T細(xì)胞只有在檢測到TGF-β和VEGF時才會激活其抗腫瘤的活性，這意味著它們不會在沒有癌細(xì)胞的身體區(qū)域引發(fā)免疫反應(yīng)。

研究者在含有人類腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行了初步的驗證工作，結(jié)果觀察到裝備了SNIPR的CAR-T細(xì)胞能夠精確地攻擊腫瘤，在腫瘤體積減少的同時，并未引起體重下降、器官損傷等常見的CAR-T治療相關(guān)不良反應(yīng)。

研究團(tuán)隊接下來計劃進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的臨床試驗，并探索SNIPR在不同細(xì)胞類型中的應(yīng)用，以促進(jìn)不同細(xì)胞類型之間的通信和與環(huán)境的互動，這可能會帶來更廣泛的治療應(yīng)用。

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