調控快速眼動睡眠的閉環神經回路與帕金森患者睡眠障礙相關機制詳解

瀏覽次數：1199　發布日期：2024-9-25　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2024年9月19日日本筑波大學Yu Hayashi研究團隊在Cell雜志上發表文章揭示了腦干一群CRHBP陽性神經元調控快速眼動睡眠的閉環神經回路。

1、CRHBP調控快速眼動睡眠

原位雜交實驗發現CRHBP表達在SLD的亞區SubLDT以及鄰近的外側背側被蓋核（LDT）、腹側被蓋區(VT)。SubLDT核團CRHBP陽性神經元（簡稱SubLDT-CRHBP）和興奮性和抑制性神經元標志物均存在共標，表明該類群神經元部分為興奮性神經元，部分為抑制性神經元。通過病毒工具特異性誘導SubLDT及其LDT、VT腦區CRHBP神經元凋亡后可減少非快速眼動睡眠(NREM)和REM時間，增加覺醒時間，引起肌肉松弛。

圖1、誘導CRHBP陽性神經元凋亡減少快速眼動睡眠時間

2、SubLDT-CRHBP神經元不同環路差異性調控REM和NREM

免疫熒光實驗發現REM過程中SubLDT-CRHBP神經元是激活的。病毒示蹤實驗發現SubLDT-CRHBP神經元可投射到內側隔核、基底前腦(BF)、丘腦中背側核、下丘腦、中腦核團背側部(dDpMe)、巨細胞網狀核（Gi）。

Gi核團參與調控REM的肌肉松弛。SubLDT-CRHBP神經元投射到Gi（簡稱CRHBP-SubLDT→Gi環路）是興奮性的，通過化學遺傳學技術激活該環路后可減少小鼠進入REM的潛伏時間，增加REM的持續時間，減少肌肉松弛。光纖鈣成像記錄投射到Gi的SubLDT-CRHBP神經元活性在REM時期達到最高水平，從NREM向REM轉變期活性增強，從覺醒向NREM期轉變活性降低。

SubLDT-CRHBP神經元投射到BF（簡稱CRHBP-SubLDT→BF環路）是抑制性的，通過化學遺傳學技術激活該環路后小鼠的覺醒時間減少，REM時間也減少，NREM時間增多，不影響肌肉松弛。光纖鈣成像記錄投射到BF的SubLDT-CRHBP神經元活性在覺醒時期達到最高水平，從NREM向REM轉變、NREM向覺醒轉變期間增強，從覺醒向NREM期轉變活性降低。病毒示蹤實驗表明CRHBP-SubLDT→Gi環路和CRHBP-SubLDT→BF環路幾乎不存在重疊。

圖2、激活CRHBP-SubLDT→Gi環路促進REM

3、PD合并RBD患者CRHBP陽性神經元丟失

5月齡PD模型小鼠出現REMS 和NREMS時間減少，在慢性激活CRHBP-SubLDT→Gi環路可有效緩解上述睡眠障礙。PD患者存在REM障礙，這種障礙是否與CRHBP有關。研究人員構建了人源性CRHBP抗體，發現PD合并RBD患者藍斑核團吻側（類似于小鼠SubLDT）區域CRHBP陽性神經元出現顯著丟失，并且a-synuclein更容易聚集在CRHBP陽性神經元周圍，但該區域膽堿能神經元并未出現丟失。