2024年8月29日哈佛大學醫學院霍華德·休斯醫學研究所顧成華研究團隊在Nature Neuronscience雜志上發表文章不同腦區血腦屏障結構和功能差異性的分子機制。

1、正中隆起和皮層血腦屏障形態學差異性

研究人員通過透明腦技術觀察ME和體感皮層腦區血管形態的差異，結果發現ME腦區毛細血管直徑更大，內皮細胞密度更高，毛細血管腔由多個內皮細胞組成，而皮層毛細血管腔由單個內皮細胞組成。另一方面，皮層內皮細胞、周細胞和星形膠質細胞腳板存在密切連接，ME腦區內皮細胞、周細胞和成纖維細胞形成緊密連接，該區域星形膠質細胞腳板數量較少。

皮層星形膠質細胞呈星狀，胞體離血管較遠，沿著血管延展多個分支；ME腦區一類星形膠質細胞分支少且短，位于血管旁邊，一類星形膠質細胞靠近側腦室，分支長。此外，ME腦區可觀察到較多的毛細血管相連的成纖維細胞，但在皮層很少，這些形態學差異性可能是引起正中隆起和皮層血腦屏障功能差異性的基礎。

圖1、正中隆起和皮層血腦屏障形態學差異性

2、正中隆起和皮層血腦屏障轉錄組學差異性

為進一步揭示ME和體感皮層腦區血管分子的差異性，利用單細胞測序技術發現在毛細血管內皮細胞上共存在445個差異性富集表達基因：不在皮層，但在ME腦區內皮細胞表達的表達的基因為內皮粘性蛋白（EMCN）和內皮細胞特異性分子1（ESM1）；不在ME腦區，在皮層腦區內皮細胞表達的表達的基因為胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）、Cwcv和Kazal樣結構域蛋白多糖2（SPOCK2）。

免疫熒光實驗發現皮層腦區毛細血管相關的周細胞沿著血管分布，分支較長、胞體較大，而ME腦區周細胞形態不規則。此外，皮層腦區周細胞/內皮細胞數量比顯著高于ME腦區。單細胞測序發現ME腦區與皮層周細胞存在137個差異性表達基因。這些結果表明周細胞可能通過與內皮細胞的相互作用引起皮層和ME腦區血腦屏障功能的差異性。

圖2、正中隆起和皮層血腦屏障轉錄組學差異性

3、調控正中隆起和皮層血腦屏障功能的分子信號

內皮細胞與血管周圍細胞之間的直接的物理相互作用表明可能存在配體-受體互作。研究人員利用CellChat發現在皮層、ME腦區分別存在25和33對內皮細胞與周細胞之間配體-受體對，35和20對內皮細胞與星形膠質細胞細胞之間配體-受體對，這些潛在的配體和受體作用可能是調控血腦屏障功能的關鍵分子開關。

圖3、調控正中隆起和皮層血腦屏障功能的分子信號

總結

本文通過單細胞測序、高分辨率顯微鏡和透明腦技術揭示了ME和皮層血腦屏障的形態學和分子差異性。

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