靶點人源化模型是指攜帶功能性的人類基因、細胞、組織或器官、免疫系統(tǒng)或微生物的小鼠模型。這類小鼠中的某個或某些基因被人類基因、基因組序列或調(diào)控元件替代，使得小鼠可以表達出完整的人源蛋白或包含人源特定結(jié)構(gòu)域的嵌合蛋白，從而模擬人類藥物作用的過程。

目前，靶點人源化小鼠模型已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床治療方案的開發(fā)中，包括腫瘤免疫治療、CAR-T細胞毒副作用評估、測試和驗證廣泛的免疫治療方法以及聯(lián)合免疫療法、識別惡性造血系統(tǒng)疾病白血病干細胞和白血病起始細胞等。在小核酸藥物臨床前開發(fā)中，靶點人源化模型也扮演著關(guān)鍵角色，人們通過驗證藥物靶點的有效性、進行毒性與安全性評價等，理解并優(yōu)化小核酸藥物的作用方式，這能極大地提高新藥研發(fā)的成功率。
 

靶點人源化模型推薦

賽業(yè)生物藥物篩選評價小鼠模型平臺可為您提供hF11、hPD-1、B6-hPDL1-V、B6-hCD47、hCTLA4、B6-hIGHG1等多類型靶點人源化模型，助力新藥研發(fā)。如需查看小鼠的更多詳細信息及驗證數(shù)據(jù)。
 

模型驗證——以B6-hGLP-1R小鼠為例
B6-hGLP-1R小鼠（產(chǎn)品編號：C001421）是通過將人源GLP1R基因編碼該蛋白七次跨膜的核心結(jié)構(gòu)域和較大的胞外結(jié)構(gòu)域的序列插入小鼠Glp1r基因序列中，表達人源GLP-1R蛋白關(guān)鍵功能區(qū)域的同時保留了小鼠GLp1r的信號肽和3'UTR區(qū)域。該模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多種代謝疾病的致病機制研究和GLP-1RA類藥物研發(fā)篩選。

人源GLP-1R基因和蛋白表達水平

圖1 C57BL6野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠在六周齡時各組織人源GLP1R基因和蛋白表達水平

胰腺組織免疫組化（IHC）染色

圖2 人源GLP-1R蛋白在6周齡野生型（WT）小鼠和B6-hGLP-1R純合小鼠（HO）胰腺組織的分布情況

胰腺組織免疫熒光（IF）染色

圖3 人源GLP-1R蛋白在6周齡野生型（WT）小鼠和B6-hGLP-1R純合小鼠（HO）胰腺組織的分布情況

GLP-1R激動劑PF-06882961藥效驗證

圖4 GLP-1R激動劑PF-06882961可顯著降低正常飲食（CD）和高脂飲食（HFD）條件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖

GLP-1R激動劑Semaglutide藥效驗證

圖5 GLP-1R激動劑Semaglutide顯著降低高脂飲食（HFD）條件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖和體重

HUGO-GT®全基因組人源化模型推薦

除靶點人源化模型以外，賽業(yè)生物還可提供包括全基因組人源化模型在內(nèi)的其他人源化模型。基于自主研發(fā)的TurboKnockout-Pro技術(shù)，我們對鼠源基因進行原位替換，成功構(gòu)建了涵蓋更豐富干預(yù)靶點的全基因組人源化小鼠。