Liberty PRO應用：一種經(jīng)濟高效合成司美格魯肽的新方法
司美格魯肽不僅可有效控制血糖水平和減輕體重，同時還具有心血管獲益。可使HFpEF射血分數(shù)保留型心力衰竭患者的心力衰竭相關癥狀與身體限制大幅減少，日前已通過Ⅲ期臨床試驗。根據(jù)行業(yè)媒體STAT報道，諾和諾德已向FDA提交了本次試驗結果，預計將會獲得該藥物治療HFpEF的擴展適應癥的批準。
通過氨基酸的替換和脂肪酸側鏈添加等結構修飾，司美格魯肽的作用機制和臨床表現(xiàn)更廣，已經(jīng)在全球開展了 20 多種適應癥的臨床研究，包括糖尿病、肥胖、心血管疾病、心力衰竭HFpEF、慢性炎癥、酒精成癮、非酒精性脂肪性肝炎NASH、腎功能衰竭CKD和阿爾茨海默病AD等，且大部分臨床進度已處于Ⅱ期及以上臨床階段，預計關鍵臨床數(shù)據(jù)將于 2024-2025 年陸續(xù)讀出。目前已經(jīng)進行了近 400 項臨床試驗，以滿足不同疾病領域的需求。
司美格魯肽產品在2023年共為諾和諾德貢獻了212.01億美元的營收，幾乎是諾和諾德全年營收的2/3，成為2023年的頂流。2023 年司美格魯肽總銷售額接近「現(xiàn)任藥王」K 藥，從糖尿病到減肥，到包治百病的萬靈神藥，似乎司美格魯肽成為下一任「全球藥王」已毫無懸念。
司美格魯肽原研藥的核心化合物專禾刂在中國于2026年3月19日到期，面對巨額的市場蛋糕，全球藥企早已垂涎欲滴，紛紛下場入局 GLP-1 藥物。當前，據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，全球已獲批上市的 GLP-1 藥物（含 1 類新藥、改良新生物類似藥）已有 17 款，司美格魯肽的壓力不小。尤其在國內，已有 7 款司美格魯肽生物類似藥處于Ⅲ期臨床，布局者包括麗珠集團、華東醫(yī)藥、正大天晴等，市場潛力巨大。
隨著司美格魯肽專禾刂門檻的消除，GLP-1賽道目前呈現(xiàn)一片向好的景象，但目前GLP-1藥物價格高昂的原因是受限于產能的制約，由于多肽藥物在大規(guī)模生產等方面存在工藝研發(fā)能力不足，產能資源限制、放大復雜度高等諸多難點，造成價格居高不下，制約了市場的擴展。而未來隨著該藥物市場需求的不斷增長，提高生產效率、擴大產能、降低價格、實現(xiàn)市場覆蓋是GLP-1賽道企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。諾和諾德為了打贏司美格魯肽圍獵戰(zhàn)，斥資 165 億美元收購了CDMO 巨頭 Catalent。目的是解決司美格魯肽等重磅產品產能不足供不應求的問題。
Liberty PRO是美國CEM公司推出的一款基于微波多肽合成的新的生產技術，實現(xiàn)了從研發(fā)到生產的重大的技術突破，Liberty PRO可大大降低司美格魯肽生產的技術門檻，CEM可提供一站式技術服務，技術覆蓋從Liberty Blue司美格魯肽小試到PRO放大的GMP生產認證流程，從而大大降低企業(yè)進入司美格魯肽生產市場的難度。為未來的藥企創(chuàng)造了一個前所未有的商機來布局進入司美格魯肽藥物生產領域。
Liberty PRO一經(jīng)推出即得到了世界級的廣泛關注和青睞，全球最大的多肽藥企已經(jīng)大批量采購此裝置用于多肽合成的主力設備。2023年落幕，作為全球最大的原料藥供應商之一的印度某知名仿制藥公司，為了提高產能一次性采購50套CEM先進的Liberty PRO全自動多肽合成生產系統(tǒng)，全部用于提高多肽原料藥司美格魯肽的生產，成為CEM歷史上最大的單筆訂單。
CEM全自動大規(guī)模多肽合成裝置Liberty PRO，取得司美格魯肽合成速度和成果的重大突破，突破了傳統(tǒng)司美格魯肽生產的局限，利用其獨特的全過程微波電磁技術，借助CEM多項技術專禾刂，如一鍋法偶聯(lián)和脫保護技術優(yōu)化了合成的流程，把單周期偶聯(lián)時間縮短為幾分鐘，合成速度提高了5-20倍以上。CarboMAX增強型偶聯(lián)方法，防止長鏈多肽聚合，消除雙重偶聯(lián)和差向異構化現(xiàn)象，提高合成純度。No Wash免洗工藝降低了95% DMF試劑和85%去保護堿的使用量，降低安全風險，實現(xiàn)了綠色化學。Protide樹脂氨基酸加載僅需10分鐘，大大降低樹脂的要求。
Liberty PRO生產司美格魯肽Liberty PRO實現(xiàn)司美格魯肽的高純度，高產能和高效經(jīng)濟生產，31個氨基酸的司美格魯肽合成僅需20小時便可完成生產批次，相比傳統(tǒng)的司美格魯肽合成方法，一個批次周期起碼要一個半月，粗產率收率較低且純化較為復雜，具備巨大的優(yōu)勢。CEM研發(fā)級Liberty Blue 0.1 mmol與生產級Liberty PRO 75 mmol的司美格魯肽合成展示了高純度的結果和良好的可重復性。具體參數(shù)如下：
Semaglutide 司美格魯肽 從研發(fā)到生產的轉化（8L、75mmol、20h）
• 75 mmol產量（310g粗肽), 8L反應器（20h）
• 0.31mmol/g Fmoc-Gly Wang PS，242g起始樹脂
• 試劑3.0 倍過量，2.0倍過量的賴氨酸衍生物
• 75℃時6min（共 12 min）耦聯(lián)，吡咯烷，90℃時10min脫保護
結論
基于CEM的技術，可先在研發(fā)級別的Liberty Blue系統(tǒng)上開發(fā)合成方法，然后直接在生產級別的Liberty PRO設備上復現(xiàn)相同結果，從而實現(xiàn)了從研發(fā)到工業(yè)GMP生產的無縫對接。Liberty PRO全自動大規(guī)模多肽合成設備不僅提高了合成效率、降低了生產成本，同時確保了產品質量，為司美格魯肽的生產和應用提供了卓越的支持。
Liberty PRO改變了傳統(tǒng)固相多肽合成的生產方式和管理方式，大大降低了多肽原料藥生產的技術和成本門檻，讓多肽的生產從集約的大反應釜模式變成靈活多變的小型單元模塊，其配置組合的單元化、標準化管理符合 cGMP 的規(guī)定，降低企業(yè)的投資風險，帶來生產過程中靈活性。綜上所述，Liberty PRO實現(xiàn)了以更低的成本、更快的速度和更安全的方式合成高質量的司美格魯肽，是一種經(jīng)濟高效生產司美格魯肽的合成新方法。
