文獻解讀：分子工程納米平臺引導的NIR-II熒光成像的組合癌癥治療研究
近日，南華大學衡陽醫(yī)院楊晴來老師團隊在分子工程納米平臺引導的NIR - II熒光成像的組合癌癥治療研究上取得了新進展，相關研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權威期刊《Analytical Chemistry》（IF=7.4、一區(qū)top期刊）上。
惡性腫瘤嚴重威脅著數(shù)百萬人的生命，影響著生命質量。然而，傳統(tǒng)的抗癌療法(手術、化療和放療)療效低、成本高且副作用嚴重，從而限制了其適用性。在一些替代療法中，基于近紅外(NIR)的光療作為一種新興的抗癌策略，因其侵襲性小、特異性好和可控性高等優(yōu)點而備受關注。NIR誘導產(chǎn)生的活性氧(ROS)和熱量會破壞細胞內的生物物質(脂質、蛋白質和DNA)，從而導致細胞凋亡。先進的NIR-II熒光(1000-1700nm)成像技術可提高檢測深度、分辨率和靈敏度，且對組織的光損傷小于NIR-I熒光成像。然而，基于近紅外(NIR)的試劑的光物理能量耗散過程通常彼此競爭，難以平衡熒光、熱和ROS產(chǎn)生。因此，開發(fā)將精確的實時癌癥診斷和監(jiān)測與高效的多模式治療相結合的創(chuàng)新平臺和方法將有助于解決臨床中的實際問題。
可激活的光熱診療納米平臺( NP )由于其對腫瘤微環(huán)境物質具有良好的響應性和輕微的細胞毒性，是一種很有前途的腫瘤治療方法。谷胱甘肽( glutathione，GSH )長期以來一直是調節(jié)腫瘤發(fā)生所必需的。腫瘤微環(huán)境上調的GSH濃度(高達10 mM)遠高于正常血液和細胞中GSH的濃度。有機光治療性納米粒子（NPs）中GSH反應的“黃金標準”策略是引入二硫鍵。然而，三硫鍵由于其較高的氧化還原電位和更多的反應位點，對GSH表現(xiàn)出更高的敏感性，從而成為腫瘤特異性治療的還原-超敏感的功能觸發(fā)器。
化學動力學療法( CDT )是一種通過芬頓或類芬頓反應從內源性H2O2歧化產(chǎn)生高毒性羥基自由基( · OH )的高效腫瘤治療方法。然而CDT療效不佳，限制了其臨床應用。增強· OH的生成和效力將是增強CDT效應的有效方法。與傳統(tǒng)的PTT相比，CDT與低熱光熱治療(HPTT)相結合可產(chǎn)生腫瘤局部加熱，加速· OH的產(chǎn)生，以提高治療效果，同時對正常組織的損傷最小。
氣體療法是一種新興的治療策略，可利用氣體的生物效應，如一氧化碳(CO)，氫(H2)，和硫化氫(H2S)，逆轉瓦博格效應（Warburg effect），從而導致腫瘤細胞死亡而不損害正常細胞。超小氣體分子可自由侵入腫瘤間質并穿透生物膜，通過miRNA調控、線粒體損傷或誘導不受控制的細胞內酸化急性毒性。CDT與H2S氣體療法相結合，首先可以通過促進Fe3+向Fe2+的價態(tài)轉化，從而提高芬頓反應的效率來增強CDT效應。一方面，H2S可以抑制過氧化氫酶的活性，從而減輕瘤內過氧化氫(H2O2)的消耗。另一方面，H2S還可以抑制線粒體細胞色素c氧化酶(COX IV)，造成線粒體功能障礙型三磷酸腺苷(ATP)缺乏， 從而阻斷HSP表達，從而提高HPTT效率。
這項工作描述了近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光成像引導的有機光治療NP（FTEP-TBFc NP）的合理設計。分子工程光治療 NP 對GSH具有敏感響應，產(chǎn)生H2S氣體，并在腫瘤微環(huán)境 中傳遞二茂鐵分子。在808 nm照射下，F(xiàn)TEP-TBFc不僅可以同時產(chǎn)生熒光、熱量和單線態(tài)氧，而且可以在0.33瓦/平方厘米的生物安全激光功率下大大增強活性氧的產(chǎn)生，以改善CDT和光動力治療（PDT）。 H2S抑制過氧化氫酶和COX IV的活性，導致CDT和HPTT的增強。此外，細胞內 GSH 濃度的降低進一步提高了 CDT 的功效，并下調谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 的脂質氫過氧化物的積累，從而引起鐵死亡過程。總的來說，F(xiàn)TEP-TBFc NP 作為一種多功能、高效的 NP，在特定腫瘤成像引導的多模式癌癥治療中顯示出巨大的潛力。這種獨特的策略為設計和應用可激活的生物醫(yī)學光治療學提供了新的視角和方法。
惡性腫瘤嚴重威脅著數(shù)百萬人的生命，影響著生命質量。然而，傳統(tǒng)的抗癌療法(手術、化療和放療)療效低、成本高且副作用嚴重，從而限制了其適用性。在一些替代療法中，基于近紅外(NIR)的光療作為一種新興的抗癌策略，因其侵襲性小、特異性好和可控性高等優(yōu)點而備受關注。NIR誘導產(chǎn)生的活性氧(ROS)和熱量會破壞細胞內的生物物質(脂質、蛋白質和DNA)，從而導致細胞凋亡。先進的NIR-II熒光(1000-1700nm)成像技術可提高檢測深度、分辨率和靈敏度，且對組織的光損傷小于NIR-I熒光成像。然而，基于近紅外(NIR)的試劑的光物理能量耗散過程通常彼此競爭，難以平衡熒光、熱和ROS產(chǎn)生。因此，開發(fā)將精確的實時癌癥診斷和監(jiān)測與高效的多模式治療相結合的創(chuàng)新平臺和方法將有助于解決臨床中的實際問題。
可激活的光熱診療納米平臺( NP )由于其對腫瘤微環(huán)境物質具有良好的響應性和輕微的細胞毒性，是一種很有前途的腫瘤治療方法。谷胱甘肽( glutathione，GSH )長期以來一直是調節(jié)腫瘤發(fā)生所必需的。腫瘤微環(huán)境上調的GSH濃度(高達10 mM)遠高于正常血液和細胞中GSH的濃度。有機光治療性納米粒子（NPs）中GSH反應的“黃金標準”策略是引入二硫鍵。然而，三硫鍵由于其較高的氧化還原電位和更多的反應位點，對GSH表現(xiàn)出更高的敏感性，從而成為腫瘤特異性治療的還原-超敏感的功能觸發(fā)器。
化學動力學療法( CDT )是一種通過芬頓或類芬頓反應從內源性H2O2歧化產(chǎn)生高毒性羥基自由基( · OH )的高效腫瘤治療方法。然而CDT療效不佳，限制了其臨床應用。增強· OH的生成和效力將是增強CDT效應的有效方法。與傳統(tǒng)的PTT相比，CDT與低熱光熱治療(HPTT)相結合可產(chǎn)生腫瘤局部加熱，加速· OH的產(chǎn)生，以提高治療效果，同時對正常組織的損傷最小。
氣體療法是一種新興的治療策略，可利用氣體的生物效應，如一氧化碳(CO)，氫(H2)，和硫化氫(H2S)，逆轉瓦博格效應（Warburg effect），從而導致腫瘤細胞死亡而不損害正常細胞。超小氣體分子可自由侵入腫瘤間質并穿透生物膜，通過miRNA調控、線粒體損傷或誘導不受控制的細胞內酸化急性毒性。CDT與H2S氣體療法相結合，首先可以通過促進Fe3+向Fe2+的價態(tài)轉化，從而提高芬頓反應的效率來增強CDT效應。一方面，H2S可以抑制過氧化氫酶的活性，從而減輕瘤內過氧化氫(H2O2)的消耗。另一方面，H2S還可以抑制線粒體細胞色素c氧化酶(COX IV)，造成線粒體功能障礙型三磷酸腺苷(ATP)缺乏， 從而阻斷HSP表達，從而提高HPTT效率。
這項工作描述了近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光成像引導的有機光治療NP（FTEP-TBFc NP）的合理設計。分子工程光治療 NP 對GSH具有敏感響應，產(chǎn)生H2S氣體，并在腫瘤微環(huán)境 中傳遞二茂鐵分子。在808 nm照射下，F(xiàn)TEP-TBFc不僅可以同時產(chǎn)生熒光、熱量和單線態(tài)氧，而且可以在0.33瓦/平方厘米的生物安全激光功率下大大增強活性氧的產(chǎn)生，以改善CDT和光動力治療（PDT）。 H2S抑制過氧化氫酶和COX IV的活性，導致CDT和HPTT的增強。此外，細胞內 GSH 濃度的降低進一步提高了 CDT 的功效，并下調谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 的脂質氫過氧化物的積累，從而引起鐵死亡過程。總的來說，F(xiàn)TEP-TBFc NP 作為一種多功能、高效的 NP，在特定腫瘤成像引導的多模式癌癥治療中顯示出巨大的潛力。這種獨特的策略為設計和應用可激活的生物醫(yī)學光治療學提供了新的視角和方法。
(a) FTEP-TBFc 的分子結構和擬議的激活機制； (b) NIR-II 熒光成像引導下使用 FTEP-TBFc NP 協(xié)同 HPTT/CDT/PDT/GT 治療的機制。
活體成像和藥代動力學。( a ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時間)的NIR - II熒光圖像(俯臥位+側臥位)。( b )小鼠腫瘤和主要器官的熒光圖像( 24h采集) ( λex : 808nm激光器,濾光片: 900Lp ,曝光時間: 120ms)。腫瘤( c )和主要器官( d )的熒光強度。( e ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP和FTEP - TBFc NPs 24h后，用λ ex：808 nm激光( 0.33W / cm2、10min)進行光熱成像。( f ) 48h內FTEP - TBFc NP處理的小鼠血液濃度隨時間變化曲線及相應的血樣熒光圖像。( g ) FTEP-TBFc NP處理的小鼠在靜脈注射后2 - 48h的累積糞便排泄和相應的熒光成像。圖中每組樣品的劑量均為100 μ L ( 100μM )。每組3只Balb / c小鼠用于實驗。誤差：mean ± SD ( n = 3 )。
該研究使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView系列活體成像系統(tǒng)采集了4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時間)的NIR - II熒光圖像以及小鼠主要器官的熒光圖像。
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