在21世紀，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）在全球發(fā)病率迅速增長，已經(jīng)成為最常見的慢性肝病。早期的NAFLD被稱為非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL），其病理特征為肝臟脂肪變性。當NAFLD發(fā)展到后期會成為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），其病理特征除了肝臟脂肪變性外還會有肝臟炎癥和纖維化出現(xiàn)。到了NASH階段不及時進行治療，就有可能繼續(xù)發(fā)展成肝硬化甚至肝細胞癌，嚴重威脅人類生命健康。NASH發(fā)病機制十分復雜，雖然有多款針對NASH的藥物在進行臨床試驗，但目前依舊沒有治療NASH的藥物被批準上市，因此深入探究NASH的發(fā)病機制和尋找NASH的潛在藥物對于NASH的治療至關重要。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種復雜的多因素疾病，其確切病因尚不完全清楚，其中脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應激是導致NASH疾病進展的重要原因。線粒體是細胞生命活動的能量工廠，是幾乎所有真核生物都存在的一種細胞器。它的主要功能是進行氧化磷酸化 (OXPHOS) 合成 ATP，是糖類、脂肪和氨基酸等物質(zhì)的最終氧化釋放能量的場所，對維持生物體正常生理功能至關重要；線粒體除了作為細胞內(nèi)能量生成的關鍵細胞器，還參與細胞凋亡、脂質(zhì)代謝、自由基產(chǎn)生等代謝過程。線粒體功能障礙將導致自由基的過度產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化、細胞能量損耗及促炎因子表達的增加等，這些都是影響NASH疾病進展主要的誘病因素。因此研發(fā)出增加脂肪酸氧化和恢復線粒體氧化磷酸化的藥物，通過減少氧化應激損傷來改善脂肪變性，降低壞死性炎癥和纖維化的發(fā)生，將是非酒精性脂肪性肝炎藥物研發(fā)的重要方向。

線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）系統(tǒng)是線粒體能量代謝的中心，是真核細胞能量產(chǎn)生的關鍵。支持OXPHOS系統(tǒng)運轉(zhuǎn)的是電子傳遞鏈（ETC）上的五種酶復合體：復合體I、復合體II、復合體III和復合體IV，由復合體I-IV生成的質(zhì)子梯度隨后被復合體V所利用，催化ADP磷酸化生成ATP。OXPHOS系統(tǒng)中任何一個復合體發(fā)生異常或功能障礙，都會極易導致線粒體發(fā)生功能障礙，因此通過檢測OXPHOS系統(tǒng)各復合體功能活性來評估線粒體氧化磷酸化功能，將為非酒精性脂肪性肝炎藥物研發(fā)策略帶來重要參考，但如何快速檢測分析OXPHOS各復合體的功能活性，是評估線粒體氧化磷酸化功能的技術難點。目前對OXPHOS各復合體的功能活性的檢測，主要是采用比色法，操作時間長，步驟多，只能對單個復合體功能活性進行終點法的檢測分析，無法一次性實時動態(tài)檢測分析同一樣本各復合體功能活性。

Oroboros O2k獨有的一次性同時快速檢測線粒體氧化磷酸化各復合體的功能活性的技術特點：

Oroboros O2k提供了一種獨特的SUIT（底物-解偶聯(lián)劑-抑制劑-滴定，Substrate-uncoupler-inhibitor-titration）檢測方案來檢測線粒體氧化磷酸化各復合體的功能活性。Oroboros O2k沒有加藥孔的限制，也沒有試劑盒的限制，可以根據(jù)實驗設計靈活的無限制的添加底物、抑制劑、解偶聯(lián)劑及不同濃度的藥物滴定，實現(xiàn)同一個樣本一次性快速進行復合體I、復合體II、復合體IV、最大呼吸率、ATP合酶的功能活性檢測，深度挖掘線粒體能量代謝信息，快速評估和表征線粒體氧化磷酸化各復合體功能活性，從而助力非酒精性脂肪性肝炎藥物研發(fā)。

Cell子刊：低劑量索拉非尼藥物作為線粒體解偶聯(lián)劑改善非酒精性脂肪性肝炎

摘要：非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 正在成為肝細胞癌 (HCC) 的主要原因之一。索拉非尼（Sorafenib）是晚期 HCC 的一線治療藥物，但有嚴重的不良反應。在本文中，作者使用相當于HCC 臨床大約十分之一劑量的索拉非尼時，能夠有效地治療并阻止小鼠和猴子的 NASH 進展，而沒有觀察到任何明顯的不良事件。從機制上講，索拉非尼在 NASH 中的益處與其在 HCC 中的經(jīng)典激酶靶標無關，但涉及誘導線粒體解偶聯(lián)和隨后激活 AMP 蛋白激酶AMPK。總的來說，作者研究結(jié)果說明了低劑量索拉非尼在 NASH 中的治療效果和其分子作用機制。作者設想這種針對 NASH 的新治療策略有可能轉(zhuǎn)化為一種有益的抗 NASH 療法。

結(jié)果：作者用O2k評估了低劑量索拉非尼藥物治療是否影響了原代小鼠肝細胞的的線粒體功能及脂肪酸氧化。有趣的是，與 DMSO 相比，索拉非尼在沒有 ADP 的情況下顯著提高了復合體 I的功能活性。相比之下，由 ADP 為底物和由解偶聯(lián)劑FCCP誘導的最大呼吸能力在索拉非尼處理的樣品和對照樣品之間具有可比性。因此，ATP產(chǎn)出降低是由于索拉非尼誘導線粒體解偶聯(lián)而不是直接抑制復合體 I功能活性導致的。與這一概念一致，當評估復合體 II 或 IV 功能活性時，與 DMSO 處理的對照相比，索拉非尼處理的細胞表現(xiàn)出更高的線粒體呼吸能力和更低的 ATP 產(chǎn)出。低劑量索拉非尼藥物治療也增加了原代小鼠肝細胞的脂肪酸氧化，特別是脂肪酸誘導的非偶聯(lián)呼吸作用不能被 ATP 合酶（復合體 V）抑制劑寡霉素抑制。

參考文獻：Jian C, et al. Low-Dose Sorafenib Acts as a Mitochondrial Uncoupler and Ameliorates Nonalcoholic Steatohepatitis. Cell Metab. 
2020 May 5;31(5):892-908.e11. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.011.

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