全色盲會導致患者感受紅綠藍三種顏色的視錐細胞都喪失功能，導致患者無法感知顏色，導致全色盲的基因有六個基因，其中CNGB3基因突變引起全色盲1型，該型全色盲也是一種比較常見的全色盲類型。

賽業生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是CNGB3基因敲除小鼠。

CNGB3基因簡介
CNGB3基因位于8號染色體上，由18個外顯子組成，編碼809個氨基酸。大多數CNGB3突變導致了蛋白的截短。無義突變和一些突變可能導致移碼，進而導致提前終止，最終離子通道功能喪失。有研究表明全色盲患者中約50%是由該基因突變引起的，比較常見的突變包括c.1148delC，約占突變中國男的70%，有T383fsX的全色盲患者視力較好。該基因大部分突變為無義突變，CNGB3和CNGA3基因占了大部分（約70%）全色盲患者的基因突變。
 

圖1. CNGB3的基因相關信息
 

CNGB3相關疾病介紹

全色盲（Achromatopsia，ACHN）患者在三種視錐細胞相對應的三個色覺軸上都存在辨色異常�；颊叩母惺芗t綠藍三種顏色的三種視錐細胞完全喪失功能，因此無法辨識不同顏色。

除此之外，患者還有視力缺陷，全色盲患者的視力一般不超過0.1，通常還有屈光不正，主要表現為遠視。由于對光敏感增加，患者還會表現出畏光的癥狀，這一癥狀在患者嬰兒的時候就會很明顯。患者還具有鐘擺型的眼球震蕩現象，這種癥狀會隨著患者年齡的增大逐漸穩定。

大多數患者的眼底大致正常，視網膜電流圖檢測能發現視錐細胞反應熄滅而視桿細胞反應基本正常。OCT檢測顯示黃斑體積減小，患者視野可出現中心暗點。臨床上，全色盲的鑒別需要與藍錐細胞單色視、進行性視錐細胞營養不良、紅綠色盲和皮質盲等視網膜疾病做一些區分。
 

圖2. 全色盲相關基因以及其功能。^[4]
 

CNGB3敲除小鼠助力基因治療

CNGB3敲除小鼠導致CNG功能的喪失，具有選擇性喪失視錐細胞介導的光反應，并伴有視錐細胞進行性退化甚至死亡。

圖3. 敲除CNGB3小鼠具有異常的視網膜電圖[2]

有研究報道，在Cpfl5小鼠3周齡時進行視網膜下腔注射，之后對視網膜電流圖進行檢測，能對電流產生反應，因為基因比較小，所以能直接包病毒。

2020年的時候，德國的研究團隊在JAMA Ophthalmology上報道了基因治療全色盲2型的人臨床實驗結果（NCT02610582），并取得了積極的實驗數據。研究人員使用AAV8包裝人源功能性CNGA3基因，進行視網膜下注射，使視錐細胞表達功能性CNGA3基因，彌補因CNGA3蛋白缺失引起的視錐細胞功能異常。實驗結果顯示該基因療法微觀察到實質性安全問題，并在九只治療過的眼睛腫表現出一定程度的改善，平均視力改善2.9個字母。
 

圖6. 低劑量和高劑量水平給藥后視網膜和脈絡膜灌注無變化^[3]

目前，已有公司針對CNGB3和CNGA3基因突變引起的全色盲進行基因治療相關研究，并開發了有關藥物。該藥物對患者的光敏性和暗光適應性都有所改善。

總結
小鼠CNGB3功能喪失所導致的全色盲，該模型具有重要的臨床意義，對該基因的深入研究有助于探討該基因導致色盲的分子機制，同時亦可用于疾病基因治療的研究。

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