在非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療過程中，有可能會出現獲得性耐藥的問題。雖然目前已經發現了許多獲得性耐藥的驅動因素，但在治療過程中導致腫瘤進化的潛在分子機制還不完全了解，治療在多大程度上通過促進突變過程積極推動腫瘤的發展尚不明確。因此來自美國馬薩諸塞州總醫院的Hideko Isozaki和Ammal Abbasi等科學家發表了一篇名為《APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer》的文章，文中作者研究了在NSCLC靶向治療期間，是否有特定的突變機制驅動肺癌的基因組進化。結果表明靶向治療誘導胞苷脫氨酶APOBEC3A (A3A)突變可能促進非小細胞肺癌獲得性耐藥的發展。

作者在研究中發現，臨床常用的肺癌靶向治療誘導A3A的表達，導致耐藥癌細胞持續發生突變。誘導A3A可以促進了藥物治療細胞中雙鏈DNA斷裂(DSBs) 的形成，從而導致耐藥細胞進化過程中的染色體不穩定性，如拷貝數改變和結構變異。通過基因缺失或RNAi介導的抑制來預防治療誘導的A3A突變可以延緩耐藥的出現。因此，靶向治療誘導A3A突變可能促進非小細胞肺癌獲得性耐藥的發展。抑制A3A的表達或酶活性可能是一種潛在的治療策略，以預防或延遲獲得性耐藥的肺癌靶向治療。因此靶向治療誘導A3A突變可能促進非小細胞肺癌獲得性耐藥的發展。抑制A3A的表達或酶活性可能是一種潛在的治療策略，以預防或延遲獲得性耐藥的肺癌靶向治療。

在DNA雙鏈損傷形成時,H2AX的Ser139 位點會被迅速磷酸化,從而形成γH2AX，γH2AX可以作為雙鏈修復的標志物。文章中作者通過免疫熒光技術，利用ECHO Revolve正倒置一體熒光顯微鏡進行免疫熒光觀察。在奧希替尼治療2周后，我們觀察到PC9細胞中組蛋白變體H2AX的Ser139磷酸化水平升高（圖1），說明TKI誘導的A3A突變導致基因組不穩定，促進耐藥克隆的進化。將γH2AX映射到TKI處理的PC9細胞的細胞周期分布上顯示，γH2AX最顯著地定位于一個恢復細胞分裂并處于G2期的細胞亞群（圖2），因此，TKI治療誘導增殖耐藥細胞中A3A催化的基因組損傷。

▲圖1：用1 μM奧希替尼處理PC9細胞0或14天，用γH2AX染色以量化DNA損傷。NT，沒有處理；比例尺= 70μm。

▲圖2：左圖是用1 μM奧希替尼處理PC9細胞14天，用EdU/DAPI染色以分辨細胞周期，代表G1、S、G2細胞;比例尺= 10 μm。右圖是EdU細胞周期試驗的散點圖，用γH2AX定量DNA損傷。NT：未處理。

作者的研究結果表明，TKI治療后APOBEC突變信號的獲取可能指示了耐藥克隆的進化路徑，并提供了一種新的機制，通過該機制，靶向治療可能在治療期間無意中增加了癌細胞的適應性突變。因此，阻止A3A的表達或酶活性可能是一種潛在的治療策略，以預防或延遲獲得性耐藥的肺癌靶向治療。

參考文獻：H Isozaki, Abbasi A , Nikpour N , et al. APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer. 2021.

DOI:10.1101/2021.01.20.426852

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