全自動Digital Western在阿爾茲海默癥干細胞研究的應用
2021年6月7日，FDA宣布加速審批渤健生物（Biogen）單抗藥物Aduhelm（Aducanumab：靶向β淀粉樣蛋白單抗）上市，用于治療阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）源性輕度認知障礙（Mild cognitive impairment, MCI）及輕度阿爾茲海默癥。這是自2003年以來，FDA批準的首個阿爾茲海默癥治療新藥，也是首個能阻止AD疾病進展的藥物。在此之前FDA批準針對AD的藥物都屬于癥狀緩解類藥物，不會改變病程或潛在的神經變性。因此Aduhelm獲得批準上市后，受到了全球各界人士的關注與爭論。當然也為無數研究AD疾病的科學家帶來了曙光和鼓舞。
來自美國和奧地利等地的科學家，將阿爾茲海默癥患者的成纖維細胞直接誘導神經元(Induced neurons, iNs)，此神經元模型保留了人類衰老的重要表征，相應結果發表在Cell Stem Cell（IF：20.860）。
研究背景
研究AD疾病機理或者藥效學的科學家往往利用一種模擬AD患者的病理生理學的模型系統。例如可以從AD患者的成纖維細胞生成誘導性多能干細胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC），再由iPSC誘導生成神經元，這些神經元在分化的早期階段，通常會表現出AD的相關表型，例如Aβ生成升高等。但是重新編程為的iPSC衍生的神經元幾乎沒有其供體年齡的痕跡，因此iPSC相關的細胞再生在嘗試模擬年齡依賴性疾病時是一項重大挑戰，這意味著用iPSC誘導產生的神經元作為研究年齡依賴性的阿爾茲海默癥的模型仍然會有很多不足。
研究內容
來自美國和奧地利等地的科學家，使用AD患者的成纖維細胞直接轉化誘導神經元(iNs)，從而生成了一個與年齡等效的神經元模型：AD患者來源的iNs表現出強大的神經元轉錄組特征，即具有成熟神經元特性的下調、未成熟神經元特性和祖細胞樣信號通路的上調。縱向神經元分化軌跡數據表明AD iNs具有一種應激、細胞周期和去分化為特征的未成熟神經元特性。表觀遺傳分析揭示了AD iNs存在一種潛在的異常神經元狀態，它與惡性轉化和年齡依賴性表觀遺傳損傷有相似之處。而由AD iPSC衍生的神經元，這些神經元沒有顯示出顯著的疾病相關轉錄組特征，表明成纖維細胞衍生的iNs更接近地反映老年人大腦階段。進而驗證了AD相關的神經元變化是一種年齡依賴型的神經元損傷。
全自動Digital Western檢測iNs中Tau蛋白
研究AD疾病機理或者藥效學的科學家往往利用一種模擬AD患者的病理生理學的模型系統。例如可以從AD患者的成纖維細胞生成誘導性多能干細胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC），再由iPSC誘導生成神經元，這些神經元在分化的早期階段，通常會表現出AD的相關表型，例如Aβ生成升高等。但是重新編程為的iPSC衍生的神經元幾乎沒有其供體年齡的痕跡，因此iPSC相關的細胞再生在嘗試模擬年齡依賴性疾病時是一項重大挑戰，這意味著用iPSC誘導產生的神經元作為研究年齡依賴性的阿爾茲海默癥的模型仍然會有很多不足。
研究內容
來自美國和奧地利等地的科學家，使用AD患者的成纖維細胞直接轉化誘導神經元(iNs)，從而生成了一個與年齡等效的神經元模型：AD患者來源的iNs表現出強大的神經元轉錄組特征，即具有成熟神經元特性的下調、未成熟神經元特性和祖細胞樣信號通路的上調。縱向神經元分化軌跡數據表明AD iNs具有一種應激、細胞周期和去分化為特征的未成熟神經元特性。表觀遺傳分析揭示了AD iNs存在一種潛在的異常神經元狀態，它與惡性轉化和年齡依賴性表觀遺傳損傷有相似之處。而由AD iPSC衍生的神經元，這些神經元沒有顯示出顯著的疾病相關轉錄組特征，表明成纖維細胞衍生的iNs更接近地反映老年人大腦階段。進而驗證了AD相關的神經元變化是一種年齡依賴型的神經元損傷。
全自動Digital Western檢測iNs中Tau蛋白
Total Tau（TG5）：總Tau蛋白
P-Tau Ser396/404：Ser396/404位點磷酸化的Tau蛋白
P-Tau Thr212/214：Thr212/214位點磷酸化的Tau蛋白
Misfolded Tau：錯誤折疊的Tau蛋白
利用全自動Digital Western技術檢測iNs中的不同類型Tau蛋白水平，結果顯示了iNs中Tau蛋白不同的異構體分布情況以及不同磷酸化修飾和錯誤折疊的Tau的表達情況。對不同Tau蛋白的化學信號圖譜做進一步分析，發現帶有相同顏色的信號峰可以作為總Tau不同來源峰的鑒定。正因為全自動Digital Western是化學發光信號的圖譜直接進行峰面積定量，定量后的數值再擬合為Western泳道圖，所以真正體現了Western的數字化，及Digital Western！
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