QbD（Quality by Design）的概念最早是在2004年由美國FDA提出的，并被納入到ICH質量體系當中成為指導原則和指南。QbD，即質量源于設計，是指藥物的質量控制應該從最早期的研發(fā)設計環(huán)節(jié)做起。與之前的QbT(Quality by Test), QbP(Quality by Product)相比，進一步向前推進了質量控制包括的環(huán)節(jié)，為整個過程可以更加充分、科學的研究和開展奠定基礎，使新開發(fā)的藥物能夠更加順利的通過檢驗。設計空間(Design Space)是一個與之相伴隨的概念，指的是藥品質量（如溶解度等）與多個生產(chǎn)條件要素參數(shù)之間的多維度函數(shù)，在此函數(shù)中符合藥品質量要求的區(qū)域被稱為設計空間，其意義在于之后的研發(fā)和生產(chǎn)操作都應在此空間之內，一旦超出則視為變更，需要重新評估調控。
 

圖中的橫縱坐標代表了生產(chǎn)條件的兩個重要參數(shù)，圖中白色的設計空間即可理解為在設計中符合預期標準的空間。在這個空間內任何條件的組合都被認為是符合預期質量控制的。

設計空間的概念主要在ICH的Q8指導原則中有詳細介紹。Q8、Q9和Q10三個指導原則是ICH在2005年和2008年發(fā)布的三個關于質量控制和質量實施工作的指導原則，清晰地解釋了QbD原則及其在整個過程中的各方面應用。Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質量風險管理），和Q10（藥物質量系統(tǒng)），是三大貫穿于從處方開發(fā)、工藝開發(fā)到生產(chǎn)整個藥物生命周期的指導法規(guī)，共同發(fā)揮作用促進產(chǎn)品的質量系統(tǒng)。其中，Q8（R2）法規(guī)中包括了目標產(chǎn)品質量概況（QTPP）和設計空間（DS）的建立和潛在的關鍵質量屬性（CQAs）的確定；Q9法規(guī)包括了產(chǎn)品開發(fā)過程中的風險評估(QRM)，建立控制策略時的風險控制和產(chǎn)品質量持續(xù)提升中的風險回顧；Q10主要闡述了藥物質量系統(tǒng)（PQS），包括了工藝性能和產(chǎn)品質量監(jiān)測系統(tǒng)、CAPA系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)和管理回顧。值得強調的是，三個指導法規(guī)是共同，在產(chǎn)品的整個生命周期中發(fā)揮作用，將QbD的研發(fā)理念付之于實踐的指導原則當中。

那么引入QbD概念的意義在哪里呢？
從環(huán)節(jié)上看，它加入了更前端的環(huán)節(jié)，增加了工作量。然而深入QbD的研發(fā)方案所帶來的優(yōu)勢也是顯而易見的，因為設計對工藝驗證的控制，使得注冊的成本降低；加上對產(chǎn)品持續(xù)性的質量控制和系統(tǒng)調控，使得產(chǎn)品上市后變更少，不確定性和風險性降低，整體上降低了失敗的概率。同時，QbD的實驗方案帶來了對工藝更深刻的理解，技術應用和工藝分析的加強，注冊和藥政標準全球化，研發(fā)效率提升，最后帶來的是產(chǎn)品質量的全面提升。所以從全局來看，QbD極大的提高了研發(fā)效率，節(jié)約了成本，增加了可控性。QbD起始于研發(fā)最開始的階段，并貫穿于發(fā)展的各個階段和過程，與摸索的階段性結果相結合并提出改進，實現(xiàn)了質量把控的持續(xù)更新，螺旋上升。

QbD的理念不是一個步驟，不是前期做好之后就可以一勞永逸的。藥品設計，工藝設計，工藝優(yōu)化和產(chǎn)品優(yōu)化四個環(huán)節(jié)一環(huán)扣一環(huán)，在研發(fā)過程中周而復始不斷循環(huán)，螺旋上升，不斷改良。

在應用方面，QbD理念可以實踐于廣闊的研發(fā)和注冊領域。體現(xiàn)QbD理念的Q8、Q9、Q10三大指南對于所有的的產(chǎn)品，產(chǎn)品開發(fā)方法和注冊申報均有指導意義，包括但不局限于新藥、仿制藥和已上市的藥品；簡單和復雜劑型；小分子和生物技術產(chǎn)品；傳統(tǒng)研發(fā)和QbD研發(fā)；ICH管轄的領域及非管轄領域。下面我們就仿制藥和創(chuàng)新藥為例，來對QbD理念的應用來詳細舉例。

QbD藥物研發(fā)在面對仿制藥和創(chuàng)新藥時有著顯著的差異。仿制藥的研究因為有參比制劑做標準，所以其研發(fā)思路和目標都是圍繞參比制劑的。與參比制劑的一致性以及優(yōu)于參比制劑，是仿制藥研發(fā)的核心目標。仿制藥研發(fā)流程主要包括以下幾個模塊：處方前研究，處方工藝研究，工藝放大，工藝驗證和上市申請。仿制藥的處方前研究，包括原輔料性質研究，原輔料相容性研究和參比制劑研究以及反向工程。在仿制藥研究中，常用到的思路是反向工程，即將參比制劑的處方進行拆解和分析，比如用XRPD、NMR等方法對原研藥的API晶型進行解析，通過EMA說明書來分析參比制劑的輔料種類和用料等等，來對參比制劑的原料、處方和制備工藝進行解析，并作為仿制藥研發(fā)的標準。

創(chuàng)新藥研發(fā)是一個從無到有，摸索前進的過程，因此創(chuàng)新藥的研發(fā)具有漸進性和不確定性，主要包括處方前研究，處方工藝研究，臨床前研究，臨床研究I、II&III期研究以及新藥NDA申報。在探索研發(fā)的過程中，存在著許多不確定性，在不同的階段下研究目的的側重點也不相同，例如在臨床I期研究階段，著重關注藥物的安全性，而在臨床III期除了研究關鍵批次的安全性外，還要以有效性作為目的來考察。同時由于其不確定性，導致創(chuàng)新藥研發(fā)過程中常常會涉及到變更，而在臨床III期時的變更風險相對來說比較大，可能會對藥物的安全性或體內行為產(chǎn)生影響，因此需要進行風險評估并進行適當?shù)臉蚪友芯俊?/span>

在創(chuàng)新藥摸索的道路上，美迪西生物醫(yī)藥是很好的助力，美迪西擁有十幾年參與藥物研發(fā)，探索創(chuàng)新藥的經(jīng)驗，積累了幾十例與國內外大企業(yè)共同研發(fā)的成功案例，對于QbD的理念有著深刻的認識并認真付諸于實踐和每位科研人員的日常工作中。同時，美迪西生物醫(yī)藥在仿制藥的研發(fā)上也有著豐富的經(jīng)驗和嚴謹規(guī)范的團隊，為研發(fā)和注冊申報的成功保駕護航。