Neuron文獻解讀：超分辨率超聲ULM揭秘卒中治療中的“無效再通”現象
卒中治療的“無效再通”現象
在缺血性卒中治療里，即便成功實現血管再通，不少患者的臨床恢復狀況依然欠佳，這種“無效再通”現象的背后機制尚不明確。軟腦膜側支循環（LMCs）是大腦中的一個小血管網絡，連接大腦中動脈、前動脈和后動脈（MCA、ACA 和 PCA）的分支， 其數量以及精確的解剖結構因個體而異。在卒中期間，當其他較大的血管為大腦的某個部分提供不足的血液供應時，軟腦膜側支血管允許有限的血液流動。以往的研究表明，LMCs可能在卒中后再灌注過程中起著一定作用。
2024年，蘇黎世大學醫院神經內科Susanne Wegener教授團隊在Neuron（IF2023=14.7）上發表了題名為“Leptomeningeal collaterals regulate reperfusion in ischemic stroke and rescue the brain from futile recanalization”的文章。研究通過小鼠模型和卒中患者數據，揭示了LMCs在再灌注動態調節中的關鍵作用，為解決無效再通問題提供新的思路。
研究亮點
在缺血性卒中治療里，即便成功實現血管再通，不少患者的臨床恢復狀況依然欠佳，這種“無效再通”現象的背后機制尚不明確。軟腦膜側支循環（LMCs）是大腦中的一個小血管網絡，連接大腦中動脈、前動脈和后動脈（MCA、ACA 和 PCA）的分支， 其數量以及精確的解剖結構因個體而異。在卒中期間，當其他較大的血管為大腦的某個部分提供不足的血液供應時，軟腦膜側支血管允許有限的血液流動。以往的研究表明，LMCs可能在卒中后再灌注過程中起著一定作用。
2024年，蘇黎世大學醫院神經內科Susanne Wegener教授團隊在Neuron（IF2023=14.7）上發表了題名為“Leptomeningeal collaterals regulate reperfusion in ischemic stroke and rescue the brain from futile recanalization”的文章。研究通過小鼠模型和卒中患者數據，揭示了LMCs在再灌注動態調節中的關鍵作用，為解決無效再通問題提供新的思路。
研究的圖摘要
此研究的亮點包括：
1、揭示LMCs調控再灌注的關鍵機制
研究首次闡明LMCs在卒中后血流恢復中的核心作用：豐富的LMCs能維持缺血區灌注，并在再通后實現漸進式再灌注，保護血管功能；而LMCs缺乏則導致快速高灌注，引發血管塌陷、出血轉化和不良預后，為"無效再通"現象提供了全新解釋。
2、創新性多尺度研究方法
研究整合超快超聲（uUS）、超聲定位顯微鏡（ULM）、激光散斑對比成像（LSCI）和雙光子顯微鏡等技術，實現從皮層血流到單血管水平的動態監測；結合計算機血流模擬，定量分析不同LMCs密度下的血流重分配規律，為機制研究提供多維度證據。
3、重要臨床轉化價值
在卒中患者中發現，側支循環差者取栓后早期靜脈充盈與出血轉化顯著相關，驗證了動物模型結論。這一發現提示LMCs評估可預測治療風險，并為開發改善側支功能或控制再灌注速度的新療法奠定基礎，推動個體化卒中治療發展。
研究結果
1、揭示LMCs調控再灌注的關鍵機制
研究首次闡明LMCs在卒中后血流恢復中的核心作用：豐富的LMCs能維持缺血區灌注，并在再通后實現漸進式再灌注，保護血管功能；而LMCs缺乏則導致快速高灌注，引發血管塌陷、出血轉化和不良預后，為"無效再通"現象提供了全新解釋。
2、創新性多尺度研究方法
研究整合超快超聲（uUS）、超聲定位顯微鏡（ULM）、激光散斑對比成像（LSCI）和雙光子顯微鏡等技術，實現從皮層血流到單血管水平的動態監測；結合計算機血流模擬，定量分析不同LMCs密度下的血流重分配規律，為機制研究提供多維度證據。
3、重要臨床轉化價值
在卒中患者中發現，側支循環差者取栓后早期靜脈充盈與出血轉化顯著相關，驗證了動物模型結論。這一發現提示LMCs評估可預測治療風險，并為開發改善側支功能或控制再灌注速度的新療法奠定基礎，推動個體化卒中治療發展。
研究結果
特定小鼠品系中LMC數量的差異
研究通過腦透明化和光片顯微技術，定量分析了三種小鼠品系（C57BL/6、Rabep2−/−和Balb-C）的軟腦膜側支循環（LMCs）的差異。
結果顯示：C57BL/6小鼠LMCs最豐富（約10條/半球），Rabep2−/−小鼠因為基因缺陷減少至2-3條，而Balb-C小鼠幾乎缺失。該發現為后續研究LMCs在卒中過程中的作用提供了關鍵動物模型基礎，并證實Rabep2基因對側支發育的重要性。
圖2 C57BL/6小鼠卒中前后LMCs的雙光子成像
(A) 雙光子成像示意圖。
(B) C57BL/6小鼠顱窗圖像（選擇該品系因其LMCs豐富）。箭頭指示MCA分支和LMCs。
(C) 雙光子采集圖像：血漿用FITC-葡聚糖（綠色）標記，動脈壁用Alexa Fluor 633酰肼（紅色）染色以區分動靜脈。
(D) 左：C57BL/6小鼠LMCs對卒中的響應圖像；中：通過橫向線掃描（左圖藍線）生成的LMCs直徑變化時空圖；右：沿血流方向線掃描（左圖紅線）生成的基線/卒中后側支血流紅細胞運動時空圖（暗條紋為紅細胞，灰條紋為熒光標記的LMCs管腔）。
(E) C57BL/6小鼠LMCs直徑、紅細胞速度和流量在基線（0）、卒中后30和120分鐘的變化，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾t檢驗，n=5）。
LMCs的數量影響血流代償的程度
研究通過模擬不同LMCs數量的微血管網絡發現，LMCs數量直接影響缺血區的血流代償。100% LMC時，MCA側DA根部血流比無側支時高714%，毛細血管血流增幅（48%）也顯著高于50% LMC（17%）。即使遠離側支500 μm，血流仍保持較高水平，表明LMCs的數量和分布對中風后血流重新分配至關重要，側支豐富時的代償效果更顯著。
(B) 源自2只C57BL/6和2只Balb-C小鼠的四種SA網絡。綠色/藍色分別代表ACA/MCA區域SA，50%/100% LMC配置的LMCs用橙色/紅色標示�；疑珔^域標示距LMCs起止點<250微米（淺灰）或250-500微米（深灰）范圍。wsl：分水嶺線。
(C) 100%和50% LMC配置相對于0% LMC的MCA/ACA側DA根部積分血流相對變化（四套MVN的平均值）。按距LMCs起止點距離（<250微米、250-500微米、≥500微米）分組顯示。
(D) C57BL/6I中100%與0% LMC配置的單個DA根部血流相對變化。
(E) 毛細血管血流中位數相對變化（展示方式同C）。
LMCs影響再灌注期間血流恢復的動態
通過激光散斑對比成像（LSCI）和超快超聲成像（uUS）技術揭示了LMCs對卒中后溶栓再灌注的影響。
側支豐富的C57BL/6小鼠遠端MCA區（M4/M5）血流恢復緩慢（僅50%基線），但功能結局良好，提示LMCs可能優先改善近端灌注（uUS證實M3區恢復100%以上）。而側支貧乏的Balb-C和Rabep2−/−小鼠雖遠端灌注較高（60%基線），但近端M3區出現過度灌注（達基線140%左右），且再灌注速度更快（66-84分鐘恢復vs. C57BL/6的98分鐘）。
這表明LMCs通過調節血流分配減輕缺血損傷：側支豐富時血流更均衡但恢復慢，側支不足時近端代償性過度灌注可能加劇下游血流波動。這一發現為不同側支狀態患者的溶栓療效差異提供了機制解釋。
(B) 代表性LSCI圖像顯示Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠rt-PA（上兩排）與假手術（下兩排）組卒中誘導（上排）和治療（下排）2小時后的皮質灌注。箭頭指示MCA分支灌注狀態。
(C-D) rt-PA治療組（n=10/組）MCA-M4/M5區（C）和分水嶺區（D）LSCI記錄與基線比較，∗/#p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
(B) Balb-C、Rabep2−/−和C57BL/6小鼠基線、卒中即刻、rt-PA開始后30和90分鐘的2D ULM代表性圖像（顏色按底部色標表示流速mm/s）。
(C-D) rt-PA治療組Balb-C（n=8）、Rabep2−/−（n=10）和C57BL/6（n=9）的MCA-M3區（C）和分水嶺區（D）4D超靈敏多普勒分析，∗/#p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
側支貧乏小鼠的快速再灌注與充血反應與遠端MCA分支血管張力喪失相關
研究發現，側支貧乏小鼠（Balb-C/Rabep2−/−）溶栓后遠端MCA分支（M5段）出現血管收縮（直徑縮�。┖脱髡{節功能喪失（CO₂反應性減弱至111%-113%），導致快速再灌注伴隨異常充血。而側支豐富的C57BL/6小鼠血管張力保持正常（直徑穩定，CO₂反應性141.5%），血流恢復更平緩。這表明側支不足時，遠端血管代償失調可能加劇灌注異常，而豐富側支可維持血管穩態，保護血流調節能力。
(B) Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠卒中前后遠端MCA分支（白色箭頭）代表性圖像。底部：動脈直徑變化的代表性時空圖。
(C) 每組n=5小鼠卒中后（15-30分鐘）和溶栓后（60-90分鐘）紅細胞速度及遠端MCA直徑相對于基線的變化百分比，∗p < 0.05，∗∗∗p > 0.001（雙尾t檢驗）。
(D) 高碳酸血癥實驗示意圖（上）及LSCI對軟膜血管和MCA-M5感興趣區（ROI）的觀測示意圖（下）。
(E-F) 基線（E）和溶栓后30分鐘（F）高碳酸血癥期間CBF變化（小提琴圖示CO2開始后15分鐘內最大CBF增幅）。Balb-C（n=7）、C57BL/6（n=8）、Rabep2−/−（n=8），雙尾Mann-Whitney U檢驗。
側支貧乏小鼠的快速充血與腦出血及不良功能預后相關
研究發現，側支貧乏小鼠（如Balb-C）溶栓后出現快速高強度的再灌注（MCA-M4/M5區2小時內血流陡升），40%因此死亡，且全部發生腦出血（ICH）；而側支豐富的C57BL/6小鼠無此現象。再灌注速度與ICH風險直接相關：血流恢復越劇烈，死亡率越高。這表明側支循環狀態決定再灌注損傷風險——側支不足時，血流突然恢復可能導致血管破裂，而豐富側支可緩沖再灌注沖擊，保護腦組織。
(C) rt-PA治療組死亡與存活動物的亞組LSCI分析，∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
(D-F) 顱內出血（ICH）評估：
(D) rt-PA治療組ICH總體發生率及第7天代表性TTC圖像；
(E) 出血量化（黃箭頭），出血評分包含顯微和宏觀評估，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾t檢驗）；
(F) rt-PA治療組發生ICH與未發生ICH小鼠的LSCI亞組分析，∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
卒中患者取栓后早期靜脈充盈提示不良預后
臨床研究證實，取栓后DSA顯示的早期靜脈充盈（反映快速再灌注）與不良預后顯著相關。在33例成功再通的MCA閉塞患者中，早期靜脈充盈組（23例）具有以下特征：
1、側支循環更差（p=0.002），印證小鼠模型中側支貧乏導致血流代償失衡；
2、出血轉化率高（47.8% vs. 0%，p=0.007），提示快速再灌注損傷血管完整性；
3、神經功能恢復更差（3個月NIHSS更高，p=0.041）。
統計分析顯示，早期靜脈充盈與出血轉化強相關（ρ=0.466），而良好的側支循環（非早期靜脈充盈）與較好預后相關。該結果將動物實驗發現轉化為臨床證據，表明側支狀態通過調節再灌注速度影響治療安全性，為個體化卒中治療評估提供了影像學生物標志物。
(B) 兩例MCA-M1遠端閉塞患者取栓前CT灌注成像：Tmax圖（Tmax>6秒對應缺血核心區）和CBF圖顯示相似灌注缺損范圍/嚴重程度。左例取栓后無早期靜脈充盈，右例有早期靜脈充盈。
(C) 無（左）和有（右）早期靜脈充盈患者的彩色編碼MIP-DSA圖像（白色箭頭指示）。
(D) 取栓后1天MRI：擴散加權成像（DWI）顯示原低灌注區內早期梗死擴展（白區），磁敏感加權成像（SWI）顯示血沉積（右側箭頭）。早期靜脈充盈患者DWI梗死更大且SWI可見出血轉化。
(E) 患者特征。
(F-H) 入院時（F）、3個月后（G）NIHSS及3個月mRS評分的小提琴圖（含個體值），∗p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
研究總結
該研究首次揭示軟腦膜側支循環（LMCs）在缺血性卒中再灌注中的關鍵調控作用，發現豐富的LMCs能維持缺血區血流并實現漸進式再灌注，而LMCs缺乏則導致有害的高灌注和出血轉化。
通過整合超快超聲、超聲定位顯微鏡、激光散斑成像和雙光子顯微鏡等創新性多模態成像技術和計算機模擬，研究闡明了"無效再通"的機制，證實LMCs評估可預測治療風險。這一發現為開發靶向側支循環的個體化卒中治療策略提供了重要理論基礎，具有重大臨床轉化價值。
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研究通過腦透明化和光片顯微技術，定量分析了三種小鼠品系（C57BL/6、Rabep2−/−和Balb-C）的軟腦膜側支循環（LMCs）的差異。
結果顯示：C57BL/6小鼠LMCs最豐富（約10條/半球），Rabep2−/−小鼠因為基因缺陷減少至2-3條，而Balb-C小鼠幾乎缺失。該發現為后續研究LMCs在卒中過程中的作用提供了關鍵動物模型基礎，并證實Rabep2基因對側支發育的重要性。
圖1 Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠的LMCs數量、梗死體積和感覺運動功能量化
(A) Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠經iDISCO透明化和抗SMA-Cy3染色后的代表性全腦圖像。黃色星號標示LMCs。比例尺：1毫米。
(B) 分水嶺區域特寫圖像，黃色星號標示LMCs。比例尺：200微米。
(C) 三種品系小鼠每半球LMCs數量統計（每組n=5）。Balb-C和C57BL6的LMCs數量與Chalothorn等采用熒光血管造影的研究一致。Rabep2−/−小鼠LMCs數量中等到較少，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
(D) 三種品系小鼠第7天梗死體積柱狀圖，∗p < 0.05，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
(E-G) 卒中后1、3、7天生理鹽水和rt-PA治療組的神經功能評分和膠帶移除測試結果。∗p < 0.05，∗∗p < 0.01（雙尾Mann-Whitney U檢驗，n=10）。
溶栓誘導的MCA再通與LMC程度無關
研究采用凝血酶卒中模型，發現rt-PA溶栓后大腦中動脈（MCA）-M2的再通率（約93-95%）在不同LMC水平的小鼠品系（C57BL/6、Rabep2−/−和Balb-C）間無顯著差異。雖然LMCs數量從豐富（C57BL/6）到稀少（Balb-C）不等，但溶栓效果和血栓清除率保持穩定，表明早期血管再通主要取決于溶栓藥物作用，與側支循環豐富程度無關。
卒中預后與LMCs數量相關
研究發現LMCs數量與卒中預后直接相關：LMCs豐富的C57BL/6小鼠梗死體積最�。�2.26mm³），神經功能缺損輕微；而LMCs稀少的Balb-C小鼠即使接受rt-PA治療，梗死仍達8.22mm³。雖然溶栓對三組均有保護作用，但LMCs豐富的品系始終表現最優，證實側支循環是獨立于溶栓之外的關鍵保護因素。這為"無效再通"現象提供了重要解釋——側支不足者即使血管再通仍預后不良。
LMCs在卒中發生及再灌注過程中被募集
研究發現，中風發生時LMCs會迅速擴張，將血流從大腦前動脈（ACA）區域引向MCA缺血區，改善供血；再灌注后血管恢復原狀。即使在Rabep2基因缺失小鼠（LMCs極少）中，這一代償機制仍存在。
LMCs在中風急性期被主動招募，通過側支循環代償缺血區血流，但其作用隨血管再通而終止，揭示了LMCs對中風血流動力學調節的關鍵角色。
圖2 C57BL/6小鼠卒中前后LMCs的雙光子成像
(B) C57BL/6小鼠顱窗圖像（選擇該品系因其LMCs豐富）。箭頭指示MCA分支和LMCs。
(C) 雙光子采集圖像：血漿用FITC-葡聚糖（綠色）標記，動脈壁用Alexa Fluor 633酰肼（紅色）染色以區分動靜脈。
(D) 左：C57BL/6小鼠LMCs對卒中的響應圖像；中：通過橫向線掃描（左圖藍線）生成的LMCs直徑變化時空圖；右：沿血流方向線掃描（左圖紅線）生成的基線/卒中后側支血流紅細胞運動時空圖（暗條紋為紅細胞，灰條紋為熒光標記的LMCs管腔）。
(E) C57BL/6小鼠LMCs直徑、紅細胞速度和流量在基線（0）、卒中后30和120分鐘的變化，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾t檢驗，n=5）。
LMCs的數量影響血流代償的程度
研究通過模擬不同LMCs數量的微血管網絡發現，LMCs數量直接影響缺血區的血流代償。100% LMC時，MCA側DA根部血流比無側支時高714%，毛細血管血流增幅（48%）也顯著高于50% LMC（17%）。即使遠離側支500 μm，血流仍保持較高水平，表明LMCs的數量和分布對中風后血流重新分配至關重要，側支豐富時的代償效果更顯著。
圖3 不同LMCs程度下大腦中動脈閉塞（MCAo）和動脈擴張引起的血流速率變化
(A) 基于C57BL/6小鼠真實表面小動脈（SA）網絡的半真實微血管網絡（MVN）。放大圖顯示添加的穿透血管樹（降支小動脈DAs和升支小靜脈AVs）及人工毛細血管床（Cs）。表面MCA和ACA供血血管連接Willis環（SA至CoW），MCAo位置已標注。(B) 源自2只C57BL/6和2只Balb-C小鼠的四種SA網絡。綠色/藍色分別代表ACA/MCA區域SA，50%/100% LMC配置的LMCs用橙色/紅色標示�；疑珔^域標示距LMCs起止點<250微米（淺灰）或250-500微米（深灰）范圍。wsl：分水嶺線。
(C) 100%和50% LMC配置相對于0% LMC的MCA/ACA側DA根部積分血流相對變化（四套MVN的平均值）。按距LMCs起止點距離（<250微米、250-500微米、≥500微米）分組顯示。
(D) C57BL/6I中100%與0% LMC配置的單個DA根部血流相對變化。
(E) 毛細血管血流中位數相對變化（展示方式同C）。
LMCs影響再灌注期間血流恢復的動態
通過激光散斑對比成像（LSCI）和超快超聲成像（uUS）技術揭示了LMCs對卒中后溶栓再灌注的影響。
側支豐富的C57BL/6小鼠遠端MCA區（M4/M5）血流恢復緩慢（僅50%基線），但功能結局良好，提示LMCs可能優先改善近端灌注（uUS證實M3區恢復100%以上）。而側支貧乏的Balb-C和Rabep2−/−小鼠雖遠端灌注較高（60%基線），但近端M3區出現過度灌注（達基線140%左右），且再灌注速度更快（66-84分鐘恢復vs. C57BL/6的98分鐘）。
這表明LMCs通過調節血流分配減輕缺血損傷：側支豐富時血流更均衡但恢復慢，側支不足時近端代償性過度灌注可能加劇下游血流波動。這一發現為不同側支狀態患者的溶栓療效差異提供了機制解釋。
圖4 血栓閉塞和溶栓后再灌注的LSCI評估
(A) 實驗設計（左：卒中后110分鐘CBF監測；右：LSCI對軟膜血管和MCA-M4/M5區及分水嶺區域的觀測示意圖）。(B) 代表性LSCI圖像顯示Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠rt-PA（上兩排）與假手術（下兩排）組卒中誘導（上排）和治療（下排）2小時后的皮質灌注。箭頭指示MCA分支灌注狀態。
(C-D) rt-PA治療組（n=10/組）MCA-M4/M5區（C）和分水嶺區（D）LSCI記錄與基線比較，∗/#p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
圖5 血栓閉塞和溶栓后再灌注的uUS評估
(A) uUS實驗設計（左：卒中后2小時CBV監測；右：冠狀切面上MCA-M3和分水嶺區域的3D ROI選擇）。(B) Balb-C、Rabep2−/−和C57BL/6小鼠基線、卒中即刻、rt-PA開始后30和90分鐘的2D ULM代表性圖像（顏色按底部色標表示流速mm/s）。
(C-D) rt-PA治療組Balb-C（n=8）、Rabep2−/−（n=10）和C57BL/6（n=9）的MCA-M3區（C）和分水嶺區（D）4D超靈敏多普勒分析，∗/#p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
側支貧乏小鼠的快速再灌注與充血反應與遠端MCA分支血管張力喪失相關
研究發現，側支貧乏小鼠（Balb-C/Rabep2−/−）溶栓后遠端MCA分支（M5段）出現血管收縮（直徑縮�。┖脱髡{節功能喪失（CO₂反應性減弱至111%-113%），導致快速再灌注伴隨異常充血。而側支豐富的C57BL/6小鼠血管張力保持正常（直徑穩定，CO₂反應性141.5%），血流恢復更平緩。這表明側支不足時，遠端血管代償失調可能加劇灌注異常，而豐富側支可維持血管穩態，保護血流調節能力。
圖6 卒中前后MCA節段的血管形態和腦血管反應性
(A) C57BL/6小鼠顱窗圖像，白色箭頭指示MCA M5節段。(B) Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠卒中前后遠端MCA分支（白色箭頭）代表性圖像。底部：動脈直徑變化的代表性時空圖。
(C) 每組n=5小鼠卒中后（15-30分鐘）和溶栓后（60-90分鐘）紅細胞速度及遠端MCA直徑相對于基線的變化百分比，∗p < 0.05，∗∗∗p > 0.001（雙尾t檢驗）。
(D) 高碳酸血癥實驗示意圖（上）及LSCI對軟膜血管和MCA-M5感興趣區（ROI）的觀測示意圖（下）。
(E-F) 基線（E）和溶栓后30分鐘（F）高碳酸血癥期間CBF變化（小提琴圖示CO2開始后15分鐘內最大CBF增幅）。Balb-C（n=7）、C57BL/6（n=8）、Rabep2−/−（n=8），雙尾Mann-Whitney U檢驗。
側支貧乏小鼠的快速充血與腦出血及不良功能預后相關
研究發現，側支貧乏小鼠（如Balb-C）溶栓后出現快速高強度的再灌注（MCA-M4/M5區2小時內血流陡升），40%因此死亡，且全部發生腦出血（ICH）；而側支豐富的C57BL/6小鼠無此現象。再灌注速度與ICH風險直接相關：血流恢復越劇烈，死亡率越高。這表明側支循環狀態決定再灌注損傷風險——側支不足時，血流突然恢復可能導致血管破裂，而豐富側支可緩沖再灌注沖擊，保護腦組織。
圖7 溶栓后Balb-C、C57BL/6和Rabep2−/−小鼠的死亡率和顱內出血
(A-B) rt-PA治療組（n=10/品系）7天內死亡率百分比（A）和生存曲線（B）。(C) rt-PA治療組死亡與存活動物的亞組LSCI分析，∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
(D-F) 顱內出血（ICH）評估：
(D) rt-PA治療組ICH總體發生率及第7天代表性TTC圖像；
(E) 出血量化（黃箭頭），出血評分包含顯微和宏觀評估，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾t檢驗）；
(F) rt-PA治療組發生ICH與未發生ICH小鼠的LSCI亞組分析，∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
卒中患者取栓后早期靜脈充盈提示不良預后
臨床研究證實，取栓后DSA顯示的早期靜脈充盈（反映快速再灌注）與不良預后顯著相關。在33例成功再通的MCA閉塞患者中，早期靜脈充盈組（23例）具有以下特征：
1、側支循環更差（p=0.002），印證小鼠模型中側支貧乏導致血流代償失衡；
2、出血轉化率高（47.8% vs. 0%，p=0.007），提示快速再灌注損傷血管完整性；
3、神經功能恢復更差（3個月NIHSS更高，p=0.041）。
統計分析顯示，早期靜脈充盈與出血轉化強相關（ρ=0.466），而良好的側支循環（非早期靜脈充盈）與較好預后相關。該結果將動物實驗發現轉化為臨床證據，表明側支狀態通過調節再灌注速度影響治療安全性，為個體化卒中治療評估提供了影像學生物標志物。
圖8 卒中患者取栓后的快速再灌注
(A) 患者MCA-M2閉塞位置示意圖。(B) 兩例MCA-M1遠端閉塞患者取栓前CT灌注成像：Tmax圖（Tmax>6秒對應缺血核心區）和CBF圖顯示相似灌注缺損范圍/嚴重程度。左例取栓后無早期靜脈充盈，右例有早期靜脈充盈。
(C) 無（左）和有（右）早期靜脈充盈患者的彩色編碼MIP-DSA圖像（白色箭頭指示）。
(D) 取栓后1天MRI：擴散加權成像（DWI）顯示原低灌注區內早期梗死擴展（白區），磁敏感加權成像（SWI）顯示血沉積（右側箭頭）。早期靜脈充盈患者DWI梗死更大且SWI可見出血轉化。
(E) 患者特征。
(F-H) 入院時（F）、3個月后（G）NIHSS及3個月mRS評分的小提琴圖（含個體值），∗p < 0.05（雙尾Mann-Whitney U檢驗）。
研究總結
該研究首次揭示軟腦膜側支循環（LMCs）在缺血性卒中再灌注中的關鍵調控作用，發現豐富的LMCs能維持缺血區血流并實現漸進式再灌注，而LMCs缺乏則導致有害的高灌注和出血轉化。
通過整合超快超聲、超聲定位顯微鏡、激光散斑成像和雙光子顯微鏡等創新性多模態成像技術和計算機模擬，研究闡明了"無效再通"的機制，證實LMCs評估可預測治療風險。這一發現為開發靶向側支循環的個體化卒中治療策略提供了重要理論基礎，具有重大臨床轉化價值。
參考文獻
Binder NF, El Amki M, Glück C, et al. Leptomeningeal collaterals regulate reperfusion in ischemic stroke and rescue the brain from futile recanalization. Neuron. 2024 May 1;112(9):1456-1472.e6. doi: 10.1016/j.neuron.2024.01.031.
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