原發性膽汁性膽管炎（PBC）小鼠模型，為膽管炎研究按下加速鍵
近年來，隨著醫學研究的深入與診療技術的革新，人們對PBC的認知已從單純的病理診斷，逐步拓展到免疫機制、分子靶點及個體化治療策略的探索，這些研究進展為開發新療法奠定了基礎。盡管熊去氧膽酸（UDCA）作為一線治療方案顯著改善了PBC患者的生存預后，但約20%–30%的患者對UDCA應答不佳，仍有可能進展至肝硬化或肝功能衰竭。因此，仍需要在現有療法基礎上探索新的治療手段來提高此類患者的預后。
當前，原發性膽汁性膽管炎（PBC）的發病機制尚未完全闡明。研究認為遺傳易感性與環境因素的復雜交互作用，以及自身免疫失調對膽管上皮細胞的持續破壞，是驅動疾病發生發展的核心機制。這些關鍵科學問題已成為全球肝病研究者的重點攻關方向。令人振奮的是，新型生物制劑和靶向藥物的涌現為原發性膽汁性膽管炎（PBC）的治療帶來新的希望。在這一探索過程中，高可信度的動物模型已成為揭示疾病機理、加速新藥研發的關鍵工具。
如何建立合適的PBC動物模型用于膽管炎發病機制探索及治療方案評估？
膽總管結扎（Common Bile Duct Ligation，BDL）是經典的誘導肝內膽汁淤積的建模方法。該方法通過外科手術結扎并切斷膽總管，阻斷膽汁正常排泄通路，導致膽汁在肝內異常淤積，進而引發肝細胞和膽管細胞損傷、炎癥反應及纖維組織增生等病理改變。BDL模型成功模擬了PBC患者肝內膽汁淤積所致的組織學特征（膽管增生、肝纖維化等)，但需要注意它并不直接涉及PBC的自身免疫機制。因此，BDL更多用于研究膽汁淤積對肝臟的影響，常作為構建膽管炎/膽汁性肝損傷模型的基礎方法。
BDL模型具有操作簡便、造模周期短、病理表型穩定且可重復性強等優點。術后1-2周，實驗動物即可出現血清膽紅素（T-Bil）、堿性磷酸酶（ALP）等膽汁淤積標志物顯著升高，肝組織學檢查可見膽管增生、炎性細胞浸潤及纖維組織增生等典型病理改變。這些快速出現的指標變化表明BDL模型成功模擬了膽汁淤積所致的肝損傷過程。
驗證數據
與正常對照組的體重變化曲線比較，模型組體重呈顯著下降趨勢。
■ 2周膽總管結扎模型小鼠血清肝酶和膽紅素水平變化
術后恢復兩周的實驗組小鼠血清中，ALT、AST、ALP水平較對照組升高約6倍，T-Bil顯著升高，AST/ALT比值下降至對照組的1/3，這些結果提示BDL模型已造成嚴重的肝細胞損傷和膽汁淤積。
■ 膽總管結扎（3周）模型小鼠血清肝酶和膽紅素水平變化
術后正常飼喂三周的小鼠血清中，ALT、AST水平較術后兩周均下降，但仍較對照組升高約3倍；ALP及T-Bil水平進一步升高。AST/ALT比值持續維持對照組的1/3左右，反映肝細胞損傷依舊嚴重且未見明顯緩解。上述結果提示BDL模型在急性損傷高峰過后轉入慢性損傷階段，肝臟生化異常仍然顯著。
■ 膽總管結扎模型小鼠肝臟的HE染色與天狼猩紅染色切片圖
圖A、D（假手術組）：HE染色顯示肝臟結構正常，天狼猩紅染色未觀察到膠原纖維組織增生。圖B、E（膽總管結扎2周）：HE染色可見多灶性重度肝細胞壞死；天狼猩紅染色顯示肝門管區周圍膠原纖維組織增生。圖C、F（膽總管結扎3周）：HE染色顯示門管區周圍中度膽管增生伴炎癥細胞浸潤；天狼猩紅染色可見門管區（膽管增生區域）周邊呈中度膠原纖維組織增生。
PBC動物模型應用場景
■ 疾病機制研究
免疫機制探索 | 遺傳因素研究 | 膽汁酸代謝研究
■ 藥物研發與療效評估
診斷技術優化 | 新療法探索及新藥篩選 | 藥物治療效果評估
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