1、 應(yīng)激抵抗小鼠NAc 星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)增多
慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）模型是建立應(yīng)激誘發(fā)抑郁癥的最多嚙齒類動物模型之一。根據(jù)社交行為的表現(xiàn)，經(jīng)歷CSDS的小鼠可分為應(yīng)激敏感小鼠（存在社交逃避）和應(yīng)激抵抗小鼠（社交正常）。應(yīng)激敏感小鼠表現(xiàn)出的血腦屏障損傷存在性別和腦區(qū)差異性：雄性伏隔核（NAc)和雌性前額葉皮層（PFC）。分子實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)編碼CB1受體的基因Cnr1 mRNA水平在雄性應(yīng)激抵抗小鼠NAc區(qū)域顯著上調(diào)，在雌性前額葉皮層并未觀察到類似現(xiàn)象。免疫熒光實驗進(jìn)一步表明雄性應(yīng)激抵抗小鼠NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)增多，然而應(yīng)激抵抗和敏感小鼠NAc core腦區(qū)神經(jīng)元CB1受體表達(dá)均增多。
 

圖1、應(yīng)激抵抗小鼠NAc 星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)增多

2、星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體調(diào)控應(yīng)激敏感性和抵抗性
研究人員通過病毒工具特異性增加NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)后可發(fā)揮抗焦慮作用，但不影響正常小鼠的社交行為。過表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)后可顯著改善慢性應(yīng)激引起的焦慮和抑郁樣行為，即促進(jìn)應(yīng)激抵抗性。特異性降低NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)后不影響正常小鼠的社交行為，但可顯著減少應(yīng)激小鼠的社交時間，即促進(jìn)應(yīng)激敏感性。敲低NAc core腦區(qū)神經(jīng)元CB1受體表達(dá)后并不影響小鼠對應(yīng)激的行為反應(yīng)。

免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)激敏感小鼠NAc shell區(qū)域血管上CB1受體表達(dá)降低，抵抗性小鼠血管上CB1受體表達(dá)增多。單細(xì)胞測序?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)增加NAc shell區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體表達(dá)后促進(jìn)應(yīng)激敏感小鼠血管相關(guān)基因表達(dá)，減少炎基因表達(dá)。

圖2、星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體調(diào)控應(yīng)激敏感性和抵抗性

3、運動訓(xùn)練和抗抑郁藥物通過星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體發(fā)揮抗抑郁作用
內(nèi)源性大麻素主要包括N-乙酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)兩大類。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞2-AG的主要合成酶二酰基甘油脂肪酶α (DAGLα)，單酰基甘油脂肪酶（MAGL）是主要的水解酶。實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)激抵抗小鼠NAc 區(qū)域2-AG水平降低，敏感小鼠并不存在這種變化。應(yīng)激抵抗和敏感小鼠NAc 區(qū)域AEA水平并不存在顯著性變化。有意思的是，應(yīng)激抵抗小鼠NAc 區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞2-AG和AEA水平均升高，DAGLα表達(dá)水平也升高。

經(jīng)歷跑步訓(xùn)練后可增加NAc 區(qū)域CB1受體表達(dá)，并能改善應(yīng)激引起的社交障礙。敲低CB1受體表達(dá)后可阻斷跑步訓(xùn)練的促進(jìn)應(yīng)激抵抗性作用。此外，經(jīng)過3周抗抑郁藥物治療后改善應(yīng)激小鼠抑郁樣行為后也促進(jìn)NAc 區(qū)域CB1受體表達(dá)。

圖3、運動訓(xùn)練通過星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1受體發(fā)揮抗抑郁作用

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

參考文獻(xiàn)：Dudek, K.A., Paton, S.E.J., Binder, L.B. et al. Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9

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