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Nature論文:基于健康捐贈者的“現貨型CAR-T(同種異體CAR-T)”的機制

瀏覽次數:604 發布日期:2025-2-8  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

原創:莫名 來源:醫藥魔方Pro

CAR-T細胞療法是近年來出現的最有前途的新型癌癥治療方法之一。目前獲批上市的CAR-T細胞療法是從患者血液中分離出T細胞,然后在體外對T細胞進行改造,使其表達能夠識別癌細胞抗原的CAR,接著將這類CAR-T細胞進行擴增,最后回輸到患者體內,發揮抗癌作用。

這類自體CAR-T細胞療法的一個主要限制是,T細胞來自患者自身,最終用于患者的產品都是定制的。因此,患者在接受治療前需要等待很長時間,而治療成本高昂。

來源:Nature

1月30日,來自Memorial Sloan Kettering癌癥中心的科學家們在Nature雜志發表了一項關于“現貨型CAR-T”的突破成果,這類CAR-T基于健康捐贈者開發,患者可以更加及時接受治療。

“現貨型CAR-T”也稱為“同種異體CAR-T”,免疫排斥是開發這類CAR-T的關鍵挑戰之一。在這項最新研究中,科學家們給同種異體CAR-T配備了一種名為Nef的蛋白質,使得修飾后的CAR-T細胞不會被患者排斥,并持續對抗癌癥。

“我們的研究可能朝著開發安全、有效的同種異體CAR-T細胞療法邁出了重要一步。”論文第一作者Karlo Perica博士說道。

科學家們知道,病毒在進入人體并感染細胞后,有一系列工具可以逃避或抵御免疫攻擊。當病毒“侵入”細胞時,它必須使細胞存活足夠長的時間,以便利用細胞的機制復制自己。Perica博士等認為,病毒入侵細胞后逃避免疫檢測的機制可能有助于開發同種異體CAR-T細胞療法。

通過使用一種被稱為CRISPR的基因編輯工具,研究人員可以在CAR-T細胞基因組中被稱為TRAC位點的精確區域插入不同的病毒蛋白。

研究人員在含有人類免疫細胞的小鼠模型中測試了不同的CAR-T細胞,從而有可能看到哪種病毒蛋白使細胞在這種環境下存活得最好。

異體1XX Nef CARs延長生存期,改善腫瘤控制(來源:Nature)

最終,Nef脫穎而出。Nef被HIV病毒用來逃避免疫系統的檢測。研究顯示,在同種異體CAR-T中表達的Nef通過兩種方式起作用:1)它減少了CAR-T細胞表面一種叫做HLA-I的蛋白質。正常情況下,HLA-I對免疫系統來說是一個危險信號,表明出了問題,并會招致攻擊(減少HLA-I有助于細胞不被發現);2)Nef還有助于防止CAR-T細胞中的一種稱為細胞凋亡的細胞自殺形式。

這兩種機制結合起來表明,Nef非常適合用于開發強效,且不需要結合免疫抑制藥物的同種異體CAR-T細胞療法。科學家們希望,基于Nef的現貨型CAR-T細胞療法能夠盡快在臨床試驗中進行測試。

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