本文來源于：細(xì)胞基因研究圈

CAR-T細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種將患者的免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，使其能夠更有效地攻擊癌細(xì)胞的治療方法。其基本原理是通過基因編輯技術(shù)，將特定的受體蛋白（如CD19）導(dǎo)入患者的T細(xì)胞中，使之具備識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。

這一療法在某些血液癌癥的治療中取得了顯著療效，然而，一直以來，它都依賴于患者自身的細(xì)胞，缺乏更為廣泛的適用性，且存在不可控性這一大風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T細(xì)胞不受控地增殖可能會(huì)觸發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這種炎癥因子在體內(nèi)的釋放會(huì)導(dǎo)致從輕度發(fā)燒到危及生命的器官衰竭等多種毒性。

為了解決這些問題，我國學(xué)者在CAR-T細(xì)胞中引入了“開/關(guān)”概念，通過一系列創(chuàng)新性的研究，實(shí)現(xiàn)了對CAR-T細(xì)胞活性的精準(zhǔn)控制。

“開/關(guān)”概念

CAR-T細(xì)胞療法的不可控性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：

一是CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)過度增殖，可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重副作用；二是CAR-T細(xì)胞可能攻擊非目標(biāo)細(xì)胞，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。

為了解決這些問題，研究者們才提出了在CAR-T細(xì)胞中引入“開/關(guān)”的概念，即設(shè)計(jì)一個(gè)可以調(diào)控CAR-T細(xì)胞活性的系統(tǒng)，使CAR-T細(xì)胞在需要時(shí)能夠啟動(dòng)，在不需要時(shí)能夠關(guān)閉，從而實(shí)現(xiàn)對其活性的精準(zhǔn)控制。

這一概念的提出對于CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展具有重要意義，它解決了CAR-T細(xì)胞療法的安全性問題，通過控制CAR-T細(xì)胞的活性，可以顯著降低其引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

其次，它提高了CAR-T細(xì)胞療法的適用性，使得這一療法可以更加廣泛地應(yīng)用于不同類型的癌癥治療。

往深了想，它也推動(dòng)了CAR-T細(xì)胞療法向智能化、精準(zhǔn)化方向發(fā)展，為未來的癌癥治療提供了新的思路和方法。

藥物干預(yù)的“開關(guān)”機(jī)制

研究人員設(shè)計(jì)了一種FITC-HM-3的雙功能分子，可以提升CAR-T細(xì)胞識(shí)別和分辨癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞的能力，并且可以控制CAR-T細(xì)胞的活性和細(xì)胞殺傷作用。

另一種方法則是通過使用TITC-葉酸的偶聯(lián)物設(shè)計(jì)了一個(gè)中間開關(guān)，可以增加或者降低CAR-T細(xì)胞在肺癌治療中的殺傷作用。

“自殺開關(guān)”

在CAR-T細(xì)胞中加入“自殺開關(guān)”，例如將搭載iCasp9自殺基因?qū)�入到CAR-T細(xì)胞中，使得研究人員可以消除異常激活的CAR-T細(xì)胞。另一項(xiàng)研究中，研究人員將帶有RQR8的自殺基因?qū)�入到了CAR-T細(xì)胞中，以實(shí)現(xiàn)對CAR-T細(xì)胞激活的控制

基于小蛋白標(biāo)簽的“開關(guān)”系統(tǒng)

權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法的新研究，該研究由美國一支頂尖科研團(tuán)隊(duì)完成，他們設(shè)計(jì)了一套創(chuàng)新的“開關(guān)”系統(tǒng)，旨在可逆地調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞的活性，進(jìn)而提升該療法的安全性。

科研團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一種獨(dú)特的分子開關(guān)，用以精準(zhǔn)調(diào)控CAR-T細(xì)胞的活性。這一調(diào)控策略頗為巧妙，僅需利用一種常見的抗癌藥物——來那度胺，便能實(shí)現(xiàn)對CAR-T細(xì)胞活性的控制。

在構(gòu)建這一分子開關(guān)的過程中，研究人員采納了一項(xiàng)前沿技術(shù)——靶向蛋白降解。在細(xì)胞內(nèi)部，不必要的或異常蛋白質(zhì)會(huì)被標(biāo)記上特定的標(biāo)簽，隨后被送往類似“垃圾處理中心”的區(qū)域進(jìn)行降解。而來那度胺等少數(shù)藥物能夠利用這一途徑，靶向并降解特定的蛋白質(zhì)。

基于這一機(jī)制，研究人員對一個(gè)小蛋白標(biāo)簽進(jìn)行了改造。當(dāng)這個(gè)降解標(biāo)簽被附加到CAR上時(shí)，在給予來那度胺的條件下，被標(biāo)記的CAR會(huì)被降解，從而阻斷T細(xì)胞對癌細(xì)胞的識(shí)別。

由于T細(xì)胞會(huì)持續(xù)制造CAR蛋白，當(dāng)停止使用來那度胺后，新生成的CAR蛋白會(huì)逐漸積累，使CAR-T細(xì)胞恢復(fù)其抗腫瘤功能。這種“關(guān)閉型”系統(tǒng)允許患者在必要時(shí)暫時(shí)關(guān)閉體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，以降低短期內(nèi)的毒性反應(yīng)，同時(shí)不影響長期的療效。

此外，研究人員還進(jìn)一步改造了與來那度胺相互作用的蛋白質(zhì)，構(gòu)建了一個(gè)“開啟型”CAR系統(tǒng)。這一系統(tǒng)具備更高的安全性，因?yàn)門細(xì)胞的激活需要同時(shí)依賴來那度胺和靶抗原的存在。

因此，只有在施加藥物期間，CAR-T細(xì)胞才能識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)了對T細(xì)胞激活時(shí)間的精確控制。

這一開啟型CAR-T細(xì)胞在治療對來那度胺敏感的多發(fā)性骨髓瘤等癌癥時(shí)，能夠協(xié)同免疫細(xì)胞和控制它們的藥物，共同發(fā)揮強(qiáng)大的攻擊效應(yīng)。

結(jié)語

這些“開/關(guān)”概念的引入，旨在提高CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性，減少副作用，成為了CAR-T細(xì)胞療法研究中的一個(gè)重要方向。