天然產(chǎn)物在對抗癌癥多藥耐藥性中的應(yīng)用
- 內(nèi)在耐藥性是指在治療前出現(xiàn)耐藥性。
- 獲得性耐藥性是指某些腫瘤細胞最初對化療敏感，在化療過程中被持續(xù)殺傷，殘留的腫瘤細胞逐漸對藥物產(chǎn)生耐藥性[2]。
- 多藥耐藥性（Multidrug resistance，MDR）是對具有不同化學結(jié)構(gòu)、作用機制和靶點的多種藥物同時產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。
MDR 的機制復(fù)雜，主要有以下幾種[3][4]：
（1）腫瘤細胞修飾腫瘤抑制靶點或其下游信號通路蛋白，通過突變誘導(dǎo)耐藥性；
（2）腫瘤細胞具有更強的 DNA 修復(fù)能力，賦予其對鉑化合物或 PARP 抑制劑的耐藥性；
（3）腫瘤細胞過表達 ATP 結(jié)合盒 (ABC) 轉(zhuǎn)運蛋白家族成員如 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2，這些成員可促進藥物外排，減少細胞內(nèi)藥物積聚。研究較多的轉(zhuǎn)運蛋白包括 P-gp (ABCB1)、MDR-相關(guān)蛋白-1 (MRP1，ABCC1) 和乳腺癌癥耐藥性蛋白 (BCRP，ABCG2)。
圖 1. 癌癥多藥耐藥性的機制[4]。
（4）腫瘤細胞改變其酶系統(tǒng)，如谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 (GST) 和拓撲異構(gòu)酶 (Topo)；谷胱甘肽及其相關(guān)酶在細胞保護中至關(guān)重要。GSH-S-轉(zhuǎn)移酶 (GST)，II期解毒酶家族的一員，催化與各種內(nèi)源性和外源性成分的結(jié)合。拓撲異構(gòu)酶 (Topo) 對 DNA 的轉(zhuǎn)錄、擴增和修復(fù)至關(guān)重要，是幾種不同機制的抗腫瘤藥物的靶點，具有顯著的抗腫瘤作用。到目前為止，已經(jīng)確定了兩種類型的 Topo：Topo-I 和 Topo-II。
（5）自噬和腫瘤微環(huán)境。就 MDR 而言，自噬是一把雙刃劍，會抑制細胞凋亡也會導(dǎo)致 MDR。
（6）非編碼核糖核酸 (ncRNA) 介導(dǎo)的多藥耐藥性。
天然產(chǎn)物 (Natural products, NPs) 在疾病治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其是 NPs 在逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞中的 MDR 方面顯示出潛力，這可能有助于有效的腫瘤治療 (圖 1)。
圖 2. 天然產(chǎn)物對抗癌癥多藥耐藥性的機制[3]。
(1) 作用于信號通路的多個靶點; (2) 調(diào)節(jié)酶系統(tǒng); (3) 作用于DNA修復(fù); (4) 抑制藥物外排; (5) 調(diào)節(jié)自噬。
由于 MDR 降低了化療的治療效果，甚至導(dǎo)致化療的失敗，因此尋找克服癌癥耐藥性的方法是必要的。多種天然產(chǎn)物因具有新穎的結(jié)構(gòu)而被開發(fā)為抗癌藥物，其在對抗多藥耐藥性方面也具有一定的作用。
▐ 天然產(chǎn)物如何對抗多藥耐藥性？
（1）作用于信號通路的多個靶點腫瘤抑制基因，如 PTEN、p53 和乳腺癌基因 1 (BRCA1)，是 IGF-1R 轉(zhuǎn)錄和/或激活的負調(diào)控因子，在各種人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變。
這些突變可能導(dǎo)致抑制腫瘤生長的信號缺失，使腫瘤生長失去控制。如 Indole-3-carbinol 通過穩(wěn)定人黑色素瘤細胞中 PTEN 的表達來誘導(dǎo) G1 期細胞周期停滯和凋亡，并抑制體內(nèi)腫瘤生長速率[3]。Curcumin 處理通過上調(diào) PTEN 顯著抑制細胞增殖并提高細胞凋亡率，同時通過體內(nèi)外 DNMT3b 下調(diào)降低 DNA 甲基化[5]。
圖 3. Indole-3-carbinol (左) 和 Curcumin (右) 的化學結(jié)構(gòu)式。
（2）作用于 DNA 修復(fù)
Hydroxygenkwanin 誘導(dǎo)線粒體損傷和 DNA 斷裂，導(dǎo)致細胞周期停滯和凋亡。Chrysin 抑制腫瘤細胞的存活，并影響 MCF-7 和 BT474 細胞的基因組穩(wěn)定性。此外，Chrysin 可破壞 DNA-DSB 的修復(fù)，導(dǎo)致 DNA 損傷的積累[3]。
圖 4. Hydroxygenkwanin (左) 和 Chrysin (右) 的化學結(jié)構(gòu)式。
（3）抑制藥物外排
Tetrandrine 通過調(diào)節(jié)癌癥細胞中 P-gp 介導(dǎo)的藥物外排來逆轉(zhuǎn) MDR。Tetrandrine 介導(dǎo)的 MDR 逆轉(zhuǎn)可能與抑制 P-gp 過表達、下調(diào) Mdr1 和 Survivin mRNA 表達，從而增強細胞內(nèi)抗癌藥物積累、增加癌癥細胞凋亡有關(guān)[6]。
圖 5. Tetrandrine 的化學結(jié)構(gòu)式。
（4）調(diào)節(jié)酶系統(tǒng)
Tokinolide B 能抑制 GST 的活性[3]，Coniferyl ferulate 是一種強效的谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 抑制劑，可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性并下調(diào) P-gp[7]。
圖 6. Tokinolide B (左) 和 Coniferyl ferulate (右) 的化學結(jié)構(gòu)式。
（5）調(diào)節(jié)自噬
Apigenin 誘導(dǎo) miR-520b 表達并抑制 Atg7 依賴性自噬，增強對阿霉素的敏感性[8]，也可誘導(dǎo)人甲狀腺乳頭狀癌細胞的自噬細胞死亡[9]。
圖 7. Apigenin 的化學結(jié)構(gòu)式。
雖然天然產(chǎn)物可以用于對抗多藥耐藥性，但其在應(yīng)用上仍然受到一些限制。比如天然產(chǎn)物作用機制復(fù)雜而多變，需要更多的時間去進行進一步的研究。而且大部分的天然產(chǎn)物的藥效學和藥動學數(shù)據(jù)不足，溶解性、穩(wěn)定性以及生物利用度也是阻礙其進一步應(yīng)用的因素。或許計算機輔助藥物設(shè)計、高通量篩選等方法可以幫助識別和開發(fā)更多的天然產(chǎn)物來對抗 MDR[3]。
| Hydroxygenkwanin 具有抗氧化，抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤能力和抗癌作用。 |
| Chrysin 一種雌激素阻斷劑。 |
| Tetrandrine 抑制電壓門控鈣離子通道 (ICa) 和 Ca2+ 激活的鉀離子通道。 |
| Tokinolide B 分離于 Ligusticum porter 的根莖。 |
| Apigenin 競爭性 CYP2C9 抑制劑。 |
| Coniferyl ferulate 強效的谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 抑制劑，可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性并下調(diào) P-糖蛋白。 Indole-3-carbinol 芳烴受體 (AhR) 的激動劑，為 NF-κB 和 WWP1 (含有 WW 結(jié)構(gòu)域的 E3 連接酶 1) 的抑制劑。 |
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