在整個(gè)免疫治療史上，IL-2有著非常重要的地位。1991年，首款I(lǐng)L-2藥物Onak（Aldesleukin，Proleukin）的批準(zhǔn)上市是免疫學(xué)發(fā)展史上的重要突破之一，推動(dòng)了后續(xù)免疫治療發(fā)展歷程。但Onak因?yàn)橹滤赖难�管泄漏綜合征等嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性問(wèn)題一直沒有被普及使用，在腫瘤治療市場(chǎng)中幾近銷聲匿跡。
 

近年來(lái)，基于對(duì)IL-2生物學(xué)機(jī)制了解加深及工程化技術(shù)的進(jìn)步，IL-2新藥開發(fā)活躍，圍繞IL-2的優(yōu)化做出了不同方向的努力，但截止至今，市場(chǎng)上除了Onak之外仍無(wú)任何一款I(lǐng)L-2走到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的面前，未能取得臨床突破。而如今，Onak以另一種形式再次歸來(lái)。
 

近日，CitiusCitius Pharmaceuticals宣布其改良版的Onak（ Lymphir）的BLA申請(qǐng)獲得了FDA受理，用以至少經(jīng)過(guò)一次全身性治療的復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）患者，目標(biāo)行動(dòng)日為2024年8月13日。
 

Onak的Plus版本

Lymphir是Onak的一種純化重組制劑，兩者氨基酸序列相同。對(duì)Onak的原始配方進(jìn)行了改進(jìn)，Lymphir具有更高的純度以及生物活性。

2021年，Citius獲得了Lymphir日本和某些亞洲以外地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。同年，Lymphir在日本獲批上市，用于治療CTCL與外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。Lymphir已也被FDA授予用于治療CTCL和PTCL的孤兒藥資格。
 

在此之前，Lymphir上市過(guò)程也有些波折。FDA在2022年12月1日受理了Lymphir的上市申請(qǐng)，但在2023年7月29日該公司收到了FDA發(fā)出了拒絕批準(zhǔn)信函。在完整回復(fù)函（CRL）中，F(xiàn)DA要求其補(bǔ)充強(qiáng)化產(chǎn)品檢測(cè)，并增加控制措施。

上市申請(qǐng)主要基于2021年完成的關(guān)鍵Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)支持，之前所公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在CTCL患者中，經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR為36.2%，研究者分析的ORR為42.3%。

鑒于在CRL中，F(xiàn)DA并未對(duì)其提交數(shù)據(jù)包中的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)以及擬議的處方信息提出質(zhì)疑，解決了CMC問(wèn)題之后，Lymphir大概率能夠獲得FDA批準(zhǔn)上市。

IL-2的挫敗

IL-2的發(fā)現(xiàn)是免疫學(xué)發(fā)展史上的重要突破，推動(dòng)了T細(xì)胞的離體培養(yǎng)以及后續(xù)免疫治療發(fā)展歷程。
 

然而，IL-2廣泛的免疫系統(tǒng)激活帶來(lái)的毒副作用以及相對(duì)較短的半衰期等導(dǎo)致其開發(fā)之路困難重重。Onak退市之后，再無(wú)任何一款I(lǐng)L-2藥物取得臨床成功，無(wú)論是選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞來(lái)治療腫瘤，還是選擇性激活Treg治療炎癥，多以失敗告終。
 

偏向型IL-2設(shè)計(jì)是近年來(lái)IL-2開發(fā)最主流、也是最被看好的技術(shù)路線，尤其是頭部企業(yè)Nektar的NKTR-214曾取得了ORR 64%的驚艷數(shù)據(jù)，但之后NKTR-214的ORR卻一路下滑，推至Ⅲ期臨床后再無(wú)臨床優(yōu)勢(shì)。另外一款更早期的偏向型IL-2管線THOR-707因?yàn)閱嗡幓钚圆焕硐�，最終導(dǎo)致賽諾菲宣布放棄繼續(xù)推進(jìn)。偏向型IL-2路線的應(yīng)用前景受到了廣泛質(zhì)疑。
 

除了選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞來(lái)針對(duì)腫瘤之外，嘗試選擇性激活Treg來(lái)治療炎癥的思路同樣不順利。2022年，Moderna基于“早期臨床數(shù)據(jù)以及其競(jìng)爭(zhēng)力”兩個(gè)因素考慮，停止對(duì)靶向IL-2的mRNA藥物mRNA-6231（用于自身免疫�。┑拈_發(fā)。2023年，Nektar的NKTR-358治療中度至重度活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的Ⅱ期臨床宣告失敗。
 

即便經(jīng)歷諸多失敗，IL-2的治療潛力仍然被十分看重。對(duì)IL-2生物學(xué)機(jī)制的研究并未停止，如IL-Ra亞基對(duì)于IL-2調(diào)控腫瘤免疫的不可或缺性、Treg對(duì)IL-2藥物的負(fù)面影響被高估都可能推翻之前對(duì)IL-2的認(rèn)知。

來(lái)源:生物制藥小編

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逐典生物改良型細(xì)胞因子Human IL-2Pro(GMP級(jí)別）

IL-2Pro在中性pH溶液中水溶性對(duì)比野生型IL-2提高20倍以上，是目前報(bào)道的可溶性最優(yōu)的產(chǎn)工藝、研發(fā)上使用更便捷。

產(chǎn)品特點(diǎn)：

1.高純度，特異性更強(qiáng)

2.無(wú)SDS，對(duì)細(xì)胞損傷更小

3.高溶解度，批間穩(wěn)定性更好

4.GMP級(jí)別和科研級(jí)別均可提供

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：

非還原及還原的SDS-PAGE 顯示蛋白分子量約17kDa ，未見雜蛋白(左)SEC-HPLC顯示高純度，無(wú)聚集體產(chǎn)生(右)

pH7.4條件下，IL-2Pro濃度可以到12.5mg/ml是野生型的25倍

小鼠T淋巴細(xì)胞(CTLL-2)細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)表明IL-2Pro同野生型IL-2活性類似

七，客戶之聲