當前基因治療已取得長足進展，據統計，國內至少有二十四款AAV基因療法藥物獲批IND，其中3款處于臨床Ⅲ期階段。但該療法仍存在一些挑戰，如短暫性的表達、免疫反應和安全性問題等。AAV基因治療正是針對這些問題而發展的一種新興技術，它的出現有望重新定義基因療法的未來。
 

基因治療常用載體
基因治療通常可分為在體基因治療和離體基因治療。其中，在體治療主要是將帶有治療基因的非病毒或病毒載體，如常用的腺相關病毒（AAV），直接遞送到患者體內；而離體治療則是在體外將治療基因導入患者的細胞（常使用慢病毒LV），擴增后回輸至患者體內。相比于離體治療，在體治療的方式對基因遞送工具——即載體的要求更高。

基因遞送工具的選擇是基因治療中關鍵的一環，藥物最終在人體發揮藥效，很大程度取決于穩定、高效的遞送系統。目前，基因治療常用的載體包括病毒載體和非病毒載體，其中病毒載體由于其宿主范圍廣、作用時間長，在基因治療研究中應用越來越廣泛，可以進行編碼基因或非編碼基因的過表達、干擾、敲除和內源性激活等操作。

目前常用的病毒載體為AAV、AD、RV和LV四種，其中AAV因其具有較好的組織特異性、低免疫原性及高安全性，是目前在體基因治療應用最廣泛的遞送載體。
 

表1 常用工具病毒特征對比病毒載體各類指標對比

關于腺相關病毒（AAV）
基因治療臨床試驗采用的主要為重組腺相關病毒載體（rAAv）。它由非致病的野生型AAV基礎上改造而成，只保留了兩個反向末端重復序列（ITRs）將原基因組替換為目的基因，最大化攜帶目的基因的容量，并降低其免疫原性和細胞毒性。

純化后的AAV病毒載體可以用于感染細胞，即AAV衣殼蛋白與細胞表面特異性受體結合，觸發AAV通過受體介導的內吞作用進入細胞，在核內體等細胞器協助下進入細胞核，衣殼蛋白則被降解。繼而脫殼并釋放其單鏈基因組，再轉化為雙鏈DNA模板并進行轉錄和翻譯，從而實現目的基因的表達。

不同血清型AAV具有不同的組織靶向特異性，AAV進入細胞的過程依賴于細胞表面糖基化受體識別AAV衣殼蛋白，因此AAV衣殼蛋白決定了其組織靶向的特異性。通過修飾、突變AAV衣殼蛋白序列可產生新的組織傾向性的AAV血清型，目前已發現AAV有13種天然血清亞型（AAV1-13）、近200多種變型，臨床常用的有AAV2、AAV5、AAV8和AAV9等。
 

表2 不同血清型AAV的組織靶向特異性