人是由 1013-1014 個細胞組成的，這些細胞分為 200 種不同類型，能夠發(fā)揮各種不同的功能。細胞的形狀和大小各不相同，紅細胞直徑為 7-8 µm，巨核細胞直徑為 40 µm，女性卵細胞直徑約為 120 µm。不死癌細胞的體積從 500 µm3 到 4000 µm3 不等，最多可相差八倍，大多數(shù)在 2000 µm3 左右。例如，在 HeLa 細胞系中，細胞可在低匯合度環(huán)境中稀疏擴散，直徑約為 40 µm。然而，當細胞生長到充盈期時，直徑會減小到 20 µm。哈佛醫(yī)學院的 Tzur 博士及其同事利用小鼠淋巴母細胞系證明，細胞大小分布的中心約為 1000 µm3，方差約為 300 µm3。他們利用一個新穎的數(shù)學模型確定，在整個細胞周期中，生長速度與大小有關(guān)。他們還得出結(jié)論，雖然大小依賴性生長可能會產(chǎn)生不利的影響，但在發(fā)育或生理限制的影響下，內(nèi)在機制可能會調(diào)節(jié)設(shè)定大小和限制大小的變化。

營養(yǎng)供應(yīng)、生長因子信號、大分子和細胞器的更替都會影響細胞的生長速度和增殖，生理水平的自噬可減緩衰老并促進細胞生長。相反，異常水平的自噬則會抑制細胞生長，加劇細胞凋亡或壞死。由于自噬具有維持平衡和回收物質(zhì)的功能，因此對細胞的存活至關(guān)重要。Hosokawa 等人在2006 年的研究結(jié)果表明，自噬缺陷的小鼠成纖維細胞在饑餓狀態(tài)下無法縮小體積。由此，作者推測，自噬與細胞的大小密切相關(guān)。此后，又有多項開創(chuàng)性研究證明了兩者之間的聯(lián)系。然而，人們對與細胞大小變化相關(guān)的實際細胞組成以及如何調(diào)節(jié)細胞大小平衡仍知之甚少。

鄧迪大學的 Miettinen 博士和 Björklund 博士致力于研究控制細胞大小的相關(guān)機制，他們利用Enzo的 SCREEN-WELL® FDA-approved drug library（BML-2843-0100），研究了 786 種 FDA 批準化合物對 Jurkat T 細胞大小和增殖的影響。最終，在排名前 25 位的藥物中，他們發(fā)現(xiàn)了兩種屬于他汀類藥物的甲羥戊酸通路抑制劑。作者發(fā)現(xiàn)，除了親水性最強、滲透性最弱的他汀類藥物外，所有他汀類藥物都能增大細胞體積和減緩細胞增殖。同時，他們在多種細胞系中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，包括人類 U2OS 骨肉瘤細胞、胚胎果蠅 Kc167、永生化小鼠胚胎成纖維細胞和人類臍靜脈內(nèi)皮細胞。在從膽固醇合成到生長控制的多個細胞過程中，甲羥戊酸途徑發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過系統(tǒng)地抑制甲羥戊酸通路和挽救抑制事件，他們證明了通過 RAB11 及其結(jié)合的植物生長素酰化蛋白直接參與了細胞大小平衡，并認為這是甲羥戊酸通路與細胞大小之間的關(guān)鍵聯(lián)系。

研究人員注意到，他汀類藥物處理過的細胞中蛋白質(zhì)密度明顯增加，這與之前他汀類藥物抑制蛋白質(zhì)生成的研究結(jié)果截然不同。利用Enzo的 CYTO-ID® Autophagy detection kit （ENZ-51031-0050）和 PROTEOSTAT® Aggresome detection kit（ENZ-51035-0025），他們確定生理水平的自噬依賴于RAB11對蛋白質(zhì)的香葉基香葉基化（geranylgeranylation），而使用他汀類藥物處理細胞會抑制自噬，導致蛋白質(zhì)密度激增和蛋白質(zhì)聚集體積累。因此，甲羥戊酸途徑不僅在細胞大小平衡中起著關(guān)鍵作用，而且還通過自噬過程在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。綜上所述，這些結(jié)果凸顯了蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)降解動力學在細胞大小變化中的重要性。

參考文獻：

1.Tzur, et al. Cell growth and size homeostasis in proliferating animal cells. Science. (2009) 325: 167.

2.N. Hosokawa, et al.. Generation of cell lines with tetracycline-regulated autophagy and a role for autophagy in controlling cell size. FEBS Lett. (2006) 581: 2623.

3.T.P. Miettinen and M. Björklund (2015) Mevalonate pathway regulates cell size homeostasis and proteostasis through autophagy. Cell Rep. (2015) 13: 2610.