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發(fā)育期小膠質細胞過度突觸修剪引起成年期焦慮樣行為障礙

瀏覽次數(shù)：1270　發(fā)布日期：2023-9-28　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

乳酸鹽是丙酮酸的還原的代謝產物，釋放到細胞外，就可以作為一種信號分子維持和調控神經元活動。高度糖酵解的星形膠質細胞和少突膠質細胞可以直接將乳酸輸送到神經元，通過乳酸脫氫酶(LDH)支持神經元的氧化磷酸化。單羧酸轉運體（MCTs）是一類質子連接的質膜轉運體，負責在細胞內外轉運乳酸,從而成為酵解的關鍵分子。

小膠質細胞作為大腦主要的免疫細胞，發(fā)揮吞噬細胞碎片、促進伸進發(fā)生、血管生成和免疫監(jiān)視功能，因此需要充分利用各種代謝底物供應能量。在沒有葡萄糖能力供應情況下，小膠質細胞利用谷氨酰胺或脂肪酸作為能力供應，但尚不清楚小膠質細胞是否利用乳酸鹽供能。

2023年9月14日瑞士洛桑大學Rosa Chiara Paolicelli研究團隊發(fā)現(xiàn)敲除小膠質細胞MCT4后運輸乳酸鹽出現(xiàn)障礙，溶酶體酸化過程受損，最終引起發(fā)育期小膠質細胞吞噬突觸功能障礙，成年期表現(xiàn)出焦慮樣行為。

1、小膠質細胞MCT4調控發(fā)育期海馬突觸修剪過程

MCTs屬于溶質運載蛋白家族，其成員共有14個，其中MCT1,MCT2和MCT4表達在小膠質細胞上。離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)乳酸鹽可特異性促進小膠質細胞MCT4（Slc16a3基因編碼）的表達，但不影響MCT1和MCT2的表達。

離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)乳酸鹽可促進小膠質細胞溶酶體酸化，不影響溶酶體的結構，但敲除小膠質細胞MCT4 后可顯著阻斷乳酸引起的溶酶體酸化，吞噬突觸結構的能力增強。為進一步證實上述結果，研究人員通過免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)出生后2周小膠質細胞MCT4 敲除小鼠(MCT4 cKO )海馬腦區(qū)突觸密度增多，小膠質細胞吞噬突觸結構更多，即表明小膠質細胞MCT4調控發(fā)育期海馬突觸修剪過程。

圖1：敲除小膠質細胞MCT4 后顯著阻斷乳酸引起的溶酶體酸化

2、敲除小膠質細胞MCT4增強海馬突觸可塑性

電生理實驗表明(與野生型小鼠相比)2周齡MCT4 cKO小鼠海馬自發(fā)性興奮性突觸后電流增強。腹腔注射海人藻酸并不引起野生型小鼠癲癇樣活動，但可引起MCT4 cKO小鼠表現(xiàn)出癲癇樣活動。代謝組學分析發(fā)現(xiàn)2周齡MCT4 cKO小鼠海馬組織羥基丁基肉毒堿、己酰基-L-肉毒堿，L-辛酰基肉毒素等酰基肉毒堿中間體水平升高。

圖2：敲除小膠質細胞MCT4吞噬突觸增多

3、成年小膠質細胞MCT4敲除小鼠存在焦慮行為

發(fā)育期海馬突觸功能增強是否會持續(xù)到成年期尼？意外的是，并沒有出現(xiàn)這種持續(xù)：7月齡MCT4 cKO小鼠海馬腦區(qū)興奮性和抑制性突觸蛋白水平較正常組低。行為學實驗發(fā)現(xiàn)7月齡雄性小鼠在曠場實驗和高架十字迷宮實驗中表現(xiàn)出焦慮樣行為，不表現(xiàn)出重復刻板行為、空間記憶功能障礙。