禁食在激活HPA軸避免低血糖的神經環路機制的應用

瀏覽次數：1173　發布日期：2023-8-7　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

禁食可激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸并釋放糖皮質激素(GC)，進而調控能量代謝滿足能量需求，這種適應性反應有利于防止禁食引起的血糖下降。GC激素通過從肌肉蛋白中調動糖異生前體和刺激脂肪細胞的脂解，直接刺激肝臟中葡萄糖合成糖異生途徑等系列相互關聯的綜合作用維持葡萄糖穩態。

GC的釋放是通過HPA軸的逐步激活來實現的，首先刺激下丘腦室旁核（PVH）中的神經元，這些神經元向正中隆起分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH，簡稱PVH-Crh神經元）。
2023年7月26日哈佛醫學院貝斯以色列女執事醫療中心Bradford B. Lowell研究團隊在Nature雜志上發表文章禁食激活下丘腦刺鼠相關蛋白陽性神經元，進而激活HPA軸，短暫維持能量代謝，避免低血糖反應。

1、AgRP神經元可通過HPA軸釋放GC
研究人員通過慢性激活正常飲食小鼠下丘腦弓形核(ARC)刺鼠相關蛋白(AgRP)神經元后引起血液中GC水平升高，并能顯著的、持續的激活PVH-Crh神經元。而在慢性抑制禁食小鼠AgRP神經元后引起血液中GC水平降低，并降低PVH-Crh神經元活性，表明AgRP神經元可通過HPA軸釋放GC。

順行示蹤實驗發現ARC-AgRP神經元投射到外側下丘腦(LH),PVH,終紋床核(BNST),臂旁核(PBN)等腦區，在光激活ARC-AgRP→LH、ARC-AgRP→PVH、ARC-AgRP→BNST可引起外周皮質酮水平升高。在抑制ARC-AgRP→LH、ARC-AgRP→BNST環路后均不影響外周皮質酮水平，但抑制AgRP→PVH環路可降低血液皮質酮水平。

圖1：AgRP神經元可通過HPA軸釋放GC

2、AgRP神經元通過PVH-Crh神經元GABA受體激活HPA軸
以往研究表明AgRP神經元幾乎僅釋放抑制性神經遞質（γ-氨基丁酸（GABA）、神經肽Y（NPY）和AgRP），因此，AgRP神經元可能通過去抑制PVH-Crh神經元活性驅動HPA軸激活。為證實這一推測，他們通過電生理實驗發現孵育NPY或巴氯芬后可降低電刺激誘發PVH-Crh神經元抑制性突觸后電流，這種降低效應可被NPY受體或GABA受體拮抗劑所阻斷。
有意思的是，在單獨敲除NPY或GABA后光激活AgRP神經元后外周皮質酮水平仍升高，同時敲除NPY和GABA血液中皮質酮水平并不發生變化。禁食小鼠PVH腦區注射NPY受體拮抗劑后皮質酮水平仍升高，但在單獨注射GABA受體阻斷劑或同時注射NPY受體拮抗劑和GABA受體阻斷劑皮質酮水平并不升高，表明AgRP神經元釋放GABA后通過PVH-Crh神經元GABA受體激活HPA軸。

圖2：AgRP-PVH-Crh神經元環路激活HPA軸

3、AgRP神經元通過抑制BNST來源的軸突末梢激活PVH-Crh神經元
進一步的病毒示蹤實驗發現PVH-Crh神經元接受來自于BNST腦區的抑制性輸入。研究人員利用化學遺傳學技術慢性抑制BNST腦區抑制性神經元可顯著增加禁食小鼠外周皮質酮水平。在抑制BNST→PVH 環路后也能增加外周皮質酮水。光纖鈣成像記錄發現光激活ARC-AgRP→PVH后BNST投射到PVH 的抑制性輸入的鈣離子活性顯著減弱，表明AgRP神經元通過抑制PVH腦區的BNST軸突末梢激活PVH-Crh神經元。