論文發表 | 68Ga標記的ODAP-尿素基PSMA藥物用于前列腺癌：一種優化藥物的首次人體成像

文獻信息

近日，北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫學科，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，楊志主任團隊和北京大學第一醫院核醫學科楊興教授團隊合作的研究成果⁶⁸Ga‑labeled ODAP‑Urea‑based PSMA agents in prostate cancer: first‑in‑human imaging of an optimized agent（⁶⁸Ga標記的ODAP -尿素基PSMA藥物用于前列腺癌:首次對一種優化藥物進行人體成像）在國際著名學術期刊Eur J Nucl Med Mol Imaging（影響因子9.231）發表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 產品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為核醫學科楊志研究員、范巖副主任醫師，楊興研究員。第一作者為段小江博士、曹禎博士、朱華研究員。

文獻背景：

前列腺癌(PCa)是男性第二大最常見的致命癌癥。對于前列腺癌患者的準確分期和其他情況的處理，需要具有高靈敏度和特異性的影像學方法。前列腺特異性膜抗原(PSMA)是放射性核素成像和治療前列腺癌的一個有吸引力的靶點。在PSMA靶向藥物中，由其強效抑制劑衍生出的低分子量放射配基受到了廣泛的關注。近年來，一些此類放射性藥物已進入臨床試驗階段，在檢測PCa方面表現出了較高的敏感性和特異性。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種很有前景的前列腺癌成像和治療靶點。最常用的支架具有谷氨酸-尿素(Glu -Urea)功能。我們最近開發了草酸二氨基丙酸尿素(ODAP -Urea)PSMA配體，試圖改善現有藥物的藥代動力學特性。在這里，我們報道了一種優化的⁶⁸Ga標記的ODAP - Urea配體[⁶⁸Ga]Ga-P137的合成，這是在人類中首次得到的結果。

實驗方法：

動物研究

4 ~ 6周齡雄性BALB/c裸小鼠右上或左側皮下植入22Rv1(107個細胞/小鼠PBS)細胞。當腫瘤達到500 - 1000mm3時，小鼠被用于研究。

Micro PET成像研究和生物分布

實驗開始前，所有動物均置于SPF(特異性無菌)環境中。實驗過程中，小鼠隨機分為四組，每組4只。雄性BALB/c裸鼠22Rv1腫瘤(500-1000 mm³)經尾靜脈注射[⁶⁸Ga] 標記的配體(5.6-7.4 MBq, 100-150 μL, 0.8-1.2 nmol)。對阻斷組，注射示蹤劑前30 min注射ZJ-43 (50 mg/kg，約3286 nmol，按20 g/只計算)。小鼠被麻醉(2%七氟醚)，置于PET掃描儀(Super-Nova^®，平生，上海，中國)。PET/ CT成像在注射后60分鐘進行靜態掃描，在注射后0- 60分鐘進行動態掃描。應用中位數根先驗校正迭代重建圖像，并將其轉換為標準化攝取值(SUV)圖像。在器官分布研究中，[⁶⁸Ga]Ga-P137 (0.1 mL, 0.74 MBq)通過尾靜脈注射到攜帶22Rv1腫瘤的小鼠。在注射后30 min、1 h和2 h處死動物。器官被解剖，吸污，稱重。使用γ計數器測量放射性，并計算為每克組織注射活性攝取百分比(%IA/g)。阻斷實驗是在注射[⁶⁸Ga]Ga-P137前30 min將ZJ-43注射到動物體內(50 mg/kg)。

實驗結果：

我們評估了[⁶⁸Ga] Ga-P137在22Rv1腫瘤小鼠中的動態成像特征，以進一步證實其生物分布結果。對于動態掃描，注射后60分鐘每5分鐘進行一次micro PET/CT成像。腫瘤的放射能攝取持續增加，在30min左右達到平臺，而肌肉的背景信號在5min前達到峰值，在第1小時內持續下降(圖4a)。包括腎臟在內的其他器官的信號攝取也迅速清除，并隨著時間的推移導致腫瘤對比增強(圖4b)。所選時間點的圖像如圖4c所示。結果與生物分布觀測結果一致。

圖4注射[⁶⁸Ga] Ga-P137后60分鐘內腫瘤和肌肉(a)及相關器官(b)的時間-活性曲線。BALB/c nu小鼠攜帶22Rv1腫瘤異種移植體的microPET成像的全身冠狀切片(c)。數據為平均標準化攝取值(SUVmean)

結論：

以ODAP-Urea為基礎的PSMA靶向配體可以用于包括人體在內的體內PSMA成像。[⁶⁸Ga]Ga-P137顯示了該系列測試中最有希望的特性，包括PSMA的高親和力、高體外和體內穩定性以及PSMA特異性細胞攝取。在我們的初步臨床研究中，與[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617相比，[⁶⁸Ga] Ga-P137表現出更好的藥代動力學，顯著減少了膀胱內的積聚，值得進一步研究以ODAP -Urea為基礎的PSMA靶向放射性藥物。

使用設備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）