論文發表|靶向FAP腫瘤顯像臨床轉化研究-Al18F-FAPI在多種腫瘤PET

文獻信息

近日，北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫學科，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，楊志主任團隊在業內頂級歐洲核醫學與分子影像雜志（EJNMMI，影響因子9.23）發表了Al18F標記FAPI探針進行臨床轉化研究的最新成果，該論文的第一作者為王帥亮博士，通訊作者為楊志研究員和朱華副研究員。平生公司的Super Nova® PET/CT 產品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

研究背景：

成纖維細胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein，FAP）是一種由760個氨基酸組成的II型跨膜糖蛋白，是絲氨酸蛋白酶家族的一員。FAP高表達于上皮來源腫瘤相關的間質成纖維細胞，而人體正常器官和組織僅只包含少量處于休止狀態的成纖維細胞，基本檢測不到FAP的表達。近年來，基于（4-喹啉酰基）甘氨酰-氰基吡咯烷結構的有機小分子FAPI探針已成功應用于⁶⁸Ga、⁹⁰Y、^99mTc、⁶⁴Cu和²²⁵Ac等不同核素的放射性標記，并已被證實在臨床腫瘤核醫學顯像和放射性核素治療方面具有極大的應用價值。然而，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT成像受到放射性核素供應的不利影響。⁶⁸Ga通常是從⁶⁸Ge-⁶⁸Ga發生器中分離出來的，單次合成只能獲得少量的放射性藥物，僅能滿足2-4名患者使用。與此同時，⁶⁸Ga的半衰期較短(t_1/2= 67.71 min)，不利于進行放射性藥物的配送。而¹⁸F的半衰期相對較長(t1/2 = 109.8 min)，將68Ga-FAPI改造為18F放射性標記探針將從根本上解決上述缺點。

臨床轉化研究：

應用于U87MG荷瘤鼠顯像時，可見Al18F-NOTA-FAPI濃聚于腫瘤部位（SUVmax = 3.53），全身其余組織臟器幾無明顯攝取，注射后1小時瘤本比高達30以上，且腫瘤攝取可被共注射非標記前體所阻斷，表明探針在腫瘤的特異性攝取。而A549荷瘤鼠腫瘤攝取較低，SUVmax僅為0.87（圖1）。但與68Ga-FAPI-04相似，探針在腫瘤的滯留能力較差，注射后4小時腫瘤探針攝取下降約33.72%。

圖1：Al¹⁸F-FAPI應用于荷瘤鼠Micro PET/CT顯像

本研究將Al¹⁸F-FAPI應用于肺癌、結直腸癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌等數種類型癌癥患者的PET/CT顯像（圖2）。與2-[¹⁸F]FDG相比，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在心臟、肝臟、脾臟、骨髓、腦等臟器的攝取要更低，但在胰腺、肌肉、唾液腺等攝取要更高。

圖2：Al¹⁸F-FAPI應用于數種類型癌癥患者的PET

在腫瘤攝取方面，部分患者在2-[¹⁸F]FDG顯像中病灶呈陰性，但具有更高的Al¹⁸F-NOTA-FAP探針攝取。此外，Al¹⁸F-NOTA-FAPI PET/CT在部分患者中較2-[¹⁸F]FDG顯示出了更多的轉移灶（圖3）。

圖3：[18F]FDG和Al¹⁸F-FAPI在女性肺癌患者的PET/CT

臨床應用與商業展望（供參考）：

Al¹⁸F-NOTA-FAPI的標記可通過手動標記來完成，標記率可達33.8 ± 3.2%。而應用于自動化模塊生產時可獲得數百毫居活度的放射性藥物，能夠滿足更多的臨床需求。在藥物理化性質方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI顯示出優異的體內外穩定性及較佳的親水性。體外細胞實驗證明，在FAP高表達的U87MG人腦星形膠質細胞系中，探針的攝取遠高于FAP低表達的A549人肺腺癌細胞系，NOTA-FAPI與FAP的親和力較高，IC₅₀值僅為1.73 ± 0.93 nM。藥物代謝動力學研究顯示，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在體內快速分布和清除，分布相和清除相半衰期分別為1.583 min和14.75 min。體內分布結果顯示，相比于⁶⁸Ga-FAPI-04，Al¹⁸F-NOTA-FAPI在主要臟器中有更低的攝取，使得其應用于PET顯像時的全身有效劑量較低，僅約為0.0124 mSv/MBq。

Al¹⁸F-NOTA-FAPI是一種很有前景的新型腫瘤顯像探針，可以替代⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT在臨床腫瘤成像領域的推廣應用。此外，在臨床應用方面，Al¹⁸F-NOTA-FAPI可能作為2-[¹⁸F]FDG PET/CT成像的補充，為患者的診斷提供更多的有益信息。

參考文獻：

1.  Shuailiang Wang, Xin Zhou, Xiaoxia Xu, Jin Ding, SongLiu, Xingguo Hou, Nan Li, Hua Zhu^*, Zhi Yang^*. Clinicaltranslational evaluation of Al¹⁸F-NOTA-FAPI for fibroblastactivation protein-targeted tumour imaging.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021,DOI: 10.1007/s00259-021-05470-5.

2. 靶向腫瘤相關成纖維細胞激活蛋白的化合物及其制備方法和應用與靶向FAP的腫瘤顯影劑，國家發明專利，申請號：202110507059X，申請日：2021年5月10日。

使用設備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）